贝伐单抗与新诊断卵巢癌的治疗

黄文倩译张师前校

目前已有许多研究评估了卵巢癌患者使用标准化疗加贝伐单抗联合治疗的效果。在欧洲，欧洲药品管理局已批准贝伐单抗与卡铂和紫杉醇联用治疗新诊断卵巢癌、贝伐单抗与吉西他滨联用治疗铂敏感型复发卵巢癌、和贝伐单抗应用于铂耐药型卵巢癌患者的化疗中。在美国，美国食品与药物管理局已批准贝伐单抗应用于铂耐药型复发卵巢癌患者的化疗中。这些部门批准的基础是有研究证实贝伐单抗可以延长患者的无进展生存期（FPS）。但是至今没有研究证明化疗中加用贝伐单抗能够延长整体研究人群的总生存期（OS）。

在TheLancetOncology上，AmitOza等报道了一项开放随机的3期临床试验ICON7，他们探究了与传统卡铂加紫杉醇化疗方案相比，贝伐单抗加6周期的卡铂联合紫杉醇联合化疗对OS的影响。研究纳入的对象为新诊断的行肿瘤细胞减灭术后的卵巢癌患者，或失去手术指征的晚期卵巢癌患者。这项研究的主要观察终点FPS在先前已经报道过，与GOG-试验结果一致。GOG-为另一项3期临床试验，比较了贝伐单抗联合化疗与单用化疗方案在卵巢癌患者的前期治疗中的效果。试验结果：在整体研究人群中，贝伐单抗组FPS为21.8个月，而单用化疗组为20.3个月；对于具有高危因素的III期或IV期卵巢癌患者，在不满意的肿瘤细胞减灭术后，贝伐单抗联合化疗组的FPS为18.1个月，单用化疗组为14.5个月。ICON7同样也设计和获取了总生存期OS，并报道了完整的数据。

Oza等发现贝伐单抗联合标准化疗在整体研究人群中并没有提高OS（限制平均生存期：单用化疗组为44.6个月，[95%CI43.2-45.9]；贝伐单抗组为45.5个月，[95%CI44.2-46.7]）。然而他们发现，在一个包括位无法实施手术或肿瘤减灭术效果不满意的III期或IV期卵巢癌高危患者的研究亚组中，OS确实得到了延长。单用化疗组平均OS为34.5个月，[95%CI32.0-37.0]；而贝伐单抗组为39.3个月，[95%CI43.2-45.9]，有显著差异(log-rankp=0·03)。而在其他亚组中，包括透明细胞组、早期高级别组和低级别浆液性组等，均未发现OS的明显获益。

在为新诊断卵巢癌患者选择治疗方法时，提高总生存期是一个非常重要的目标。所以，Oza等的研究结果引申出了一个问题：对于部分具有高复发风险的卵巢癌患者来说，贝伐单抗究竟能不能作为一线治疗药物？GOG-是一项因果探究研究，它的样本与Oza等的研究相似（肿瘤减灭术效果不满意的III期或IV期卵巢癌患者），它的结果表明贝伐单抗联合化疗对OS的延长不显著，单用化疗组的中位OS为38.6个月，而贝伐单抗组为42.1个月（HR=0.86，CI0·71–1·04;p=0·）。将这些研究结果与临床背景相结合，对于新诊断的晚期卵巢癌患者，我们仍然需要考虑使用不同的治疗方案。

ICON7试验中使用的化疗方案是卡铂加紫杉醇三周疗法，Katsumata等人完成的JGOG-试验中报道了使用紫杉醇周疗替代三周疗法可以显著延长PFS和OS，特别是在肿瘤细胞减灭术不满意的情况下，中位OS从33.5个月延长到了51.2个月(HR=0·75，[95%CI0·57–0·97];p=0·)。GOG-同样也比较了卡铂加紫杉醇周疗与卡铂加紫杉醇三周疗法的效果，并且根据试验者判断来加用贝伐单抗。结果表明，当贝伐单抗联合紫杉醇周疗时，并没有延长FPS。那些没有使用贝伐单抗，仅接受了紫杉醇周疗的小部分患者的FPS与那些紫杉醇周疗加用贝伐单抗治疗的患者相似。基于研究总体中的一个亚组([16%])，认为在晚期患者中，贝伐单抗联合化疗或使用紫杉醇周疗的方法可能就足以获得较好的FPS。值得一提的是，在晚期卵巢癌患者中，新辅助化疗加IDS手术来降低手术死亡率也是可选择的治疗方案之一。然而，贝伐单抗的半衰期长、副作用大，导致它在新辅助化疗的应用中存在很多限制。所以，临床医生现在仍然面临着巨大的挑战——如何为新诊断晚期卵巢癌患者确立合适的一线治疗方法。虽然ICON7的结果看起来十分诱人，结果表明某些患者可以通过一线使用贝伐单抗来延长OS，但是我们应该对亚组分析结果的解释保持谨慎的态度。关于新诊断卵巢癌的患者，贝伐单抗的使用还存在许多未解答的问题。ICON7中，只有一小部分患者是复发之后接受贝伐单抗治疗的，所以究竟贝伐单抗应用于复发患者中时，能否带来OS的获益仍不清楚。我们仍需要更多的研究去理解术后使用贝伐单抗治疗对于生存期的影响。进一步证实和确定抗血管生成治疗相关的分子标志物，对于加深我们对贝伐单抗疗法在卵巢癌患者中的应用的理解也是非常必要的。

文章来源：TheLancetoncology，Volume16,Issue8,August,Pages–

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