拓扑替康周方案在实体肿瘤中应用的研究进展

蒋小雯，张沂平

医院

　　拓扑替康（TPT）是一种作用机理独特的抗癌药物，是目前被美国食品药品管理局（FDA）批准用于卵巢癌及小细胞肺癌（SCLC）等实体肿瘤的二线化疗药物。但是拓扑替康标准方案治疗中的不良反应限制了其在临床上的广泛应用，而目前研究表明，拓扑替康周方案治疗实体肿瘤可以在保证具有类似疗效的基础上较标准5d方案能显著降低其不良反应。

　　拓扑替康是一种半合成、水溶性的喜树碱类衍生物，是一种细胞毒性药物，其抗癌机理独特。拓扑替康在细胞DNA复制前期，能特异性地与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ结合，形成稳定的复合物，阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复，致使DNA双链断裂而最终导致肿瘤细胞死亡。由于拓扑异构酶Ⅰ的活性不仅存在于生长活跃的细胞内，在生长缓慢乃至静止期的肿瘤细胞中均可发现其活性存在，因此拓扑替康对增殖缓慢以及对化疗药物普遍耐药的实体瘤具有潜在的作用。

　　1　拓扑替康在卵巢癌中的应用

　　1.1　拓扑替康标准方案的应用

　　卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。约80%的晚期卵巢癌首次治疗后在不同时间段内出现肿瘤复发，致使其死亡率居高不下。卵巢癌是复发率和死亡率较高的实体肿瘤之一，多数卵巢癌早期没有明显症状，发现时已处于中晚期。卵巢癌的治疗主要是以手术为主的综合治疗，其中化疗的作用近年来逐渐到了举足轻重的地位。初次细胞减灭术和诱导缓解化疗被认为是晚期卵巢癌的标准治疗方法。但是约10%的早期和80%的晚期卵巢癌经过系统的首次治疗后仍然会出现肿瘤复发或未控，卵巢癌复发和未控是目前卵巢癌治疗中最为棘手的问题之一。含铂一线化疗方案总的有效率达到80%左右；铂类敏感者挽救化疗有效率为20%～40%，而对一线未缓解或铂类耐药的难治性患者，二线挽救化疗有效率下降至10%～25%。首次化疗后曾经达到临床完全缓解，但化疗结束不到半年复发的铂类耐药者，需要选择非交叉耐药的化疗，目前现有药物的有效率为17%～30%。虽然以铂类为主联合化疗的广泛应用，大幅度地提高了缓解率，并有效地延长了生存期，但是一旦发生耐药或复发，治疗将陷入困境。对于复发性卵巢癌，二次肿瘤细胞减灭手术（SCR）是一种能够延长生存时间，提高复发后生活质量的治疗手段，但SCR还需要有效挽救化疗的密切配合。拓扑替康是常用的挽救化疗药物之一，拓扑替康标准方案对铂类敏感和耐药者的有效率分别为33%和13%。拓扑替康是目前较理想的二线化疗药物，年被FDA批准用于治疗初次或后续化疗失败的卵巢癌转移患者。然而，目前研究显示，在卵巢癌的治疗中，传统拓扑替康标准方案最突出的毒性反应是严重的骨髓抑制，70%～80%患者出现严重的白细胞下降，25%患者出现Ⅳ度血小板下降。任庆等使用拓扑替康标准疗程（1.5mg/m2/d）治疗铂类耐药的复发性卵巢癌的临床观察发现，其不良反应主要为骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降者达45.8%，其中54.2%患者出现Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少，3例出现发热、感染，需使用集落刺激因子等协助治疗；Ⅲ～Ⅳ度贫血发生率为50%，12例患者输注红细胞悬液；Ⅲ～Ⅳ度血小板下降33.3%，其中有6例患者输注血小板悬液。

　　1.2　拓扑替康周方案的优势

　　研究发现拓扑替康的不良反应与给药周期有关。Eckardt等在研究拓扑替康作用于非小细胞肺癌细胞时发现，拓扑替康的抗瘤活性最强时间出现在开始给药的8～24h内，其后逐渐降低，具有浓度依赖性和暴露时间依赖性，这种抑瘤作用与细胞内拓扑异构酶Ⅰ水平正相关；而在此后延长暴露时间可能增加细胞的耐药性，同时拓扑异构酶Ⅰ的表达水平也出现暂时性下降。他们进行的进一步研究还发现，在拓扑替康作用于癌细胞7d后从培养基中去除拓扑替康，癌细胞内拓扑异构酶Ⅰ水平迅速恢复至基线水平。Armstrong等在总结八项标准方案治疗复发型卵巢癌和小细胞肺癌的Ⅱ/Ⅲ临床研究中拓扑替康的血液学安全性和耐受性的综合分析发现，严重的血液学毒性平均持续时间为：Ⅳ度中性粒细胞减少的平均持续时间是7天，血小板减少症为平均5天（2～7天），贫血为平均7天（4～7.5天）。血红蛋白与血小板最低点的平均天数在整个治疗过程中保持不变，中性粒细胞最低点的平均天数会有一些波动，但白细胞最低值不会随着拓扑替康剂量减少而发生实质性改变。以上研究结果为拓扑替康周方案的临床应用提供了极具说服力的理论依据。

　　拓扑替康周方案相对于准方案取得相同疗效的同时，可明显降低其血液学毒性。

　　虽然拓扑替康周方案在不影响抗肿瘤活性的同时可以改善毒性状况，但在Ⅱ期临床试验中直接同时比较周方案与传统方案的研究仍然有限。Largillier等是第一个报道回顾性比较一线含铂治疗耐药的复发性卵巢癌患者中两种不同剂量方案（标准方案：1.5mg/m2/d×5；周方案：4mg/m2/w）的用药经验。两种方案在最佳缓解率（P=0.79）、缓解持续时间（P=0.35）、特异生存率（P=0.42）、总生存期（P=0.42）方面没有显著性差异。同时他们发现使用拓扑替康标准方案治疗中Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性发生的比例明显高于周方案，包括白细胞减少（79.17%比14.29%，P＜0.），中性粒细胞减少（95.8%比33.3%，P＜0.），血小板减少（33.3%比4.76%，P=0.）和贫血（37.5%比9.52%，P=0.04）。邢书娟等在对25例使用拓扑替康周方案的晚期卵巢癌患者治疗分析中发现，血液学毒性主要为白细胞减少，多为Ⅰ～Ⅱ度7例（占28%），Ⅲ度1例（占4%），未发现Ⅳ度病例。血红蛋白下降2例（8%），血小板下降3例（占12%）且均为Ⅰ～Ⅱ；非血液学毒性轻微。Sehouli等的一项随机多中心大样本研究中，应用拓扑替康周方案（Tw组，4mg/m2/w，n=97）与拓扑替康标准方案（Tc组，1.25mg/m2/d，n=97）治疗铂类耐药的卵巢癌患者，结果发现两组在中位总生存期（P=0.83）及无进展中位生存期（P=0.）方面差异无统计学意义，两治疗组间总生存期无明显差异，但Tw组较Tc组Ⅲ～Ⅳ度血液毒性显著降低，该多中心试验支持周方案在毒性及耐受性方面优于标准方案的假说。Herzog等在评估铂敏感的复发性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的Ⅱ期研究中发现，拓扑替康周方案（4.0mg/m2/d）较标准方案（1.25mg/m2/d）疗效略低但毒副作用却减轻明显。对比两种方案Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性发生率分别为：白细胞减少9%和67%，中性粒细胞减少症28%和93%，血小板减少9%和47%，贫血1.5%和33%。Hu等应用剂量为2.75～4mg/m2/w治疗32例卵巢癌及原发性腹膜癌患者，主要血液学毒性为骨髓抑制，发生Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少6例（18.8%），2例患者发生粒缺性发热，通过支持性护理后好转；Ⅲ～Ⅳ度贫血7例（21.9%），7例患者均接受接受输血治疗；Ⅲ～Ⅳ度血小板减少2例（6.2%）；最常见的非血液学毒性是疲劳和恶心/呕吐。然而，大多数非血液学毒性轻微。由此可见，药效基本相当的基础上，拓扑替康周方案与传统的标准方案相比，其血液学毒性大大降低。

　　1.3　拓扑替康周方案的最佳剂量研究

　　研究表明拓扑替康周方案在卵巢癌的应用中有其特定的最佳剂量。Homesley等是第一个评估拓扑替康周疗法最佳剂量的。他们在研究中发现拓扑替康的最大耐受和推荐剂量为4mg/m2，而剂量低于2mg/m2时则缺乏抗肿瘤活性。此后一些二期的研究普遍使用4mg/m2/w静脉注射。Hu等在拓扑替康周方案研究中同时还有一个喜人的发现，即使用最低剂量强度2.75mg/m2显示效果更佳，而且在这个剂量组没有发生3/4度毒性。然而，由于缺乏大样本数据，需要进一步研究提供的强有力证据来证明，在不降低拓扑替康周方案的治疗指数前提下剂量越低越安全。

　　2　拓扑替康在小细胞肺癌中的应用

　　2.1　拓扑替康标准方案的应用

　　肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国乃至世界范围内均居恶性肿瘤首位。小细胞肺癌为一类特殊类型的肺癌，其生物学行为显著不同于其他组织类型，是实体肿瘤中发展速度最快的恶性肿瘤之一，易发生早期广泛的远处转移，临床上一般将小细胞肺癌分为局限期和广泛期。小细胞肺癌约占所有肺癌患者的20%，其中约三分之一诊断时为局限期小细胞肺癌（LD-SCLC），大约三分之二的患者就诊时已处于广泛期（ED-SCLC）。小细胞肺癌患者的生存期很短，然而这种肿瘤对化疗、放疗却较敏感。据统计经化疗的局限期患者中位生存时间为10到15个月，而不接受药物治疗的局限期患者只有3个月，加做胸部放射治疗的患者中位生存时间可延长到12到20个月。广泛期小细胞肺癌的治疗主要采用放化疗联合方案，其有效率为60%～70%，中位生存期约9～11个月，2年生存率仅为5%。目前，临床确诊的小细胞肺癌病例多数处于广泛期，丧失了手术机会，部分手术后复发转移的病例也只能依靠化疗和放疗来缓解临床症状和体征，以提高生活质量。小细胞肺癌整体疗效较差，并且部分化疗药物由于其不良反应较大而限制了其临床应用。

　　尽管小细胞肺癌对初次化疗高度敏感，但多数患者在初治达完全缓解（CR）后1年内复发，需接受二线化疗。复发或一线化疗后进展的小细胞肺癌患者预后很差，没有接受二线治疗的患者中位生存期大约2～3个月。拓扑替康是目前唯一被美国食品药品管理局（FDA）批准用于敏感复发型小细胞肺癌二线化疗的标准方案。

　　在小细胞肺癌治疗中，FDA推荐的拓扑替康标准用法：1.2mg/m2/d，第1～5天静脉滴注，21d为1个周期。该用法的主要不良反应是血液学毒性，78%的患者会发生Ⅳ度粒细胞减少，27%的患者会发生Ⅳ度血小板减少，37%的患者会发生Ⅲ～Ⅳ度贫血。李东杰等应用标准方案1.5mgm2/d治疗49例小细胞肺癌患者及标准方案联合顺铂治疗51例小细胞肺癌患者，主要不良反应是骨髓抑制，单独使用拓扑替康患者粒细胞缺乏率为51%，血小板下降发生率为28.6%。联合用药患者中粒细胞缺乏率为54.9%，血小板下降发生率为35.3%。王德林等临床观察洛铂联合托泊替康复治广泛期小细胞肺癌，全组12例患者均出现不同程度的粒细胞下降，其中Ⅲ～Ⅳ度粒细胞下降发生率为25.0%（3/12）；Ⅲ～Ⅳ血小板下降发生率为16.7%（2/12）。另外，李古月等研究显示，拓扑替康联合顺铂方案治疗广泛期小细胞肺癌无论在一线还是二线治疗中均显示了显著疗效，但拓扑替康引起的血液学毒性在临床中是值得注意的，该研究中拓扑替康组总的中性粒细胞减少发生率达58.3%，贫血发生率达36.1%，血小板减少发生率达83.3%。标准方案的这些严重血液系统毒性大大限制了其在临床的广泛应用。

　　2.2　拓扑替康周方案的优势

　　在多项对周方案与标准方案的在小细胞肺癌中的疗效及不良反应的比较研究中，两种方案在疗效、总生存期等方面没有显著的统计学差异，但是周方案在降低不良反应发生率方面具有较明显的优势。刘勇等比较拓扑替康单药标准方案与周方案二线治疗难治/耐药型小细胞肺癌，两种给药方式的RR、DCR以及中位生存时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。虽然两个方案在疗效上接近，但周方案较标准方案可显著降低Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性反应。此研究说明周方案较标准方案血液学毒性轻，患者的耐受性更好，值得临床进一步研究及推广。Altinbas等对62例给予拓扑替康2.5mg/m2/w治疗复发性小细胞肺癌患者的回顾性评价，结果显示Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性和非血液学毒性发生率分别为13.6%和8.1%，他们的研究中，2.5%患者出现中性粒细胞减少，14.2%患者出现贫血，14.2%患者出现血小板减少症，14.2%患者出现乏力，2%患者出现恶心呕吐。中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、疲劳为主要不良反应但发生率均较低。邢镨元等在拓扑替康周方案二线化疗13例敏感型复发小细胞肺癌患者分析中发现，其主要不良反应为骨髓抑制，Ⅲ/Ⅳ度骨髓毒性表现为中性粒细胞减少发生率15%，白细胞计数减少15%，血小板计数减少15%，贫血7.6%。上述研究数据表明，拓扑替康周方案静脉用药与标准5天疗法在敏感/复发性小细胞肺癌中具有相当的活性但毒性相对较小。

　　但公开发表的一项Ⅱ期临床研究结果显示，22例敏感型复发小细胞肺癌患者采用拓扑替康每周方案无一例评估有效。而Altinbas等针对拓扑替康每周方案二线化疗复发小细胞肺癌进行回顾性分析，结果显示，年轻的、一线化疗后无进展生存时间较长的患者从周方案二线化疗中获益最多。以上结果提示，并非全部敏感型复发小细胞肺癌患者都适用拓扑替康每周方案二线化疗。拓扑替康每周方案因其良好的治疗耐受性，为敏感型复发小细胞肺癌二线化疗提供了很好的个体化治疗选择，但是否会引起疗效的降低仍存有争议，需要进一步的大样本、前瞻性、随机临床研究加以验证。

　　3　拓扑替康在脑转移瘤中的应用

　　脑转移是小细胞肺癌最常见的远处转移，也是一个常见的致死原因。约50%局限期患者会出现脑转移。生存期达到2年的患者中有80%会发生脑转移。近年来的临床研究也表明，拓扑替康还可以抑制卵巢癌和小细胞肺癌的脑转移。

　　El-Gizawy等研究结果显示，静脉滴注拓扑替康24h血浆与脑积液浓度比为1∶0.29，滴注拓扑替康72h血浆与脑积液浓度比为1∶0.42。在抗肿瘤药物中，拓扑替康是少有的几个能穿透血脑屏障的药物。对于部分因接受手术或放疗而致血脑屏障受到破坏的患者而言，其脑脊液内的药物浓度将会更高。拓扑替康的这一特点对脑内转移的治疗有重要意义。因为小细胞肺癌常发生脑转移，而发生脑转移成为小细胞肺癌患者重要的死亡原因。虽然没有拓扑替康作为一线药物大规模的临床试验治疗小细胞肺癌减少脑转移的报道，但拓扑替康用于治疗小细胞肺癌无疑对减少脑转移大有益处。

　　文献显示拓扑替康周方案治疗脑转移瘤不良反应较轻。丁江华等使用拓扑替康周方案治疗20例脑转移瘤的效果观察中显示拓扑替康周方案效果确切但不良反应较标准方案轻。目前拓扑替康周方案治疗脑转移瘤的报道较少，需进一步的大样本临床资料进行更全面的评价，以明确每周方案的疗效及不良反应。

　　4　拓扑替康发生不良反应的影响因素

　　研究还发现拓扑替康的不良反应也与给药方式有关。拓扑替康主要有静脉注射与口服两种方式，这两种给药方式在肺癌的治疗上均具有一定缺陷，喜树碱类药物经过口服或静脉注射后，体内药动学参数显示在肺脏的分布要少于肝脏、肾脏等其他脏器，在临床上发挥抗癌作用的同时极易产生不良反应。相比较而言，雾化吸入的给药方式改善了药物在肺脏内的分布情况。陈军等通过研究雾化吸入羟基喜树碱在兔体内的组织分布特点，比较了雾化吸入与静脉注射的药动学改变。采用雾化吸入途径，肺中药物浓度可以维持非常高。相对于静脉注射途径，经雾化吸入途径给予同剂量羟基喜树碱后0.5h、1h和2h肺中的药物浓度分别提高了13.52、27.81和20.82倍，而在其他组织中的药物浓度几乎都显著降低，0.5h肾和小肠中的药物浓度分别只有静脉注射给药组的15.98%和7.11%。此外，肺中的药物停留时间也明显比静脉注射组延长，同时在肺外其他组织中的蓄积程度却显著下降。由此结果可见，肺癌治疗中雾化吸入途径给药相对于静脉给药可以显著提高肺内药物浓度而相对降低全身毒副作用，且更有利于药物抗癌作用的发挥。

　　拓扑替康在小细胞肺癌中治疗中的毒副作用与给药剂量的相关性尚不明确。不管有无G-CSF的支持，拓扑替康剂量＜1.25mg/m2的患者与拓扑替康剂量＞1.25mg/m2的患者中性粒细胞最低值相似。目前还没有证据表明中性粒细胞减少症会在后续疗程中累积。Spigel等研究高剂量拓扑替康周方案在复发性小细胞肺癌中的应用发现，将每周给药剂量由4mg/m2增至6mg/m2，结果显示骨髓抑制毒性明显升高：Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性包括中性粒细胞减少（53%）、白血球减少症（42%）、血小板减少症（37%）、贫血（13%）。因此，提高给药剂量这一途径并不可行，严重的血液学毒性危及患者安全，并且不能提高复发小细胞肺癌患者的疗效。由此可见虽然周方案可以降低拓扑替康的不良反应，但是在使用剂量上还是有探讨空间的。

　　复发性卵巢癌和小细胞肺癌是两种常见的实体肿瘤，当被发现时大都均已处于晚期、预后较差、复发率和死亡率均较高。使用一般的抗癌治疗药物进行治疗，不能有效地抑制癌细胞的分裂，复发性较强，效果不理想。拓扑替康是新一代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，通过特异性地影响拓扑异构酶Ⅰ的正常功能，抑制快速分裂肿瘤细胞的复制而产生抗肿瘤作用。拓扑替康是卵巢癌及小细胞肺癌的二线标准化疗方案。上述拓扑替康在临床治疗的文献研究中也显示，使用拓扑替康对治疗复发性卵巢癌和小细胞肺癌均有较好的效果。但是应用传统的标准方案治疗中严重的血液系统毒性大大限制了其在临床的广泛应用，且患者一线化疗进展后耐受性差，在临床实际治疗中应用较少。而周方案相对传统的标准方案能取得相同疗效的同时，可明显降低其血液系统毒性，这为拓扑替康的临床应用开辟了新的途径。故本文对拓扑替康的周方案在实体肿瘤中的应用进展作一综述。

　　由于拓扑替康周方案的主要应用是在卵巢癌方面，经大样本的TOWER研究证实，拓扑替康作为铂类化疗后的二线化疗药物，对于复发性卵巢癌的治疗作用已经被肯定，与传统的标准方案相比疗效相当但安全性更好。目前关于拓扑替康周方案在小细胞肺癌方面的探索尚缺乏大样本的Ⅲ期临床随机对照试验。但其在现有的对小细胞肺癌部分研究已显示出了在降低不良反应方面的优势。同时，拓扑替康周方案在脑转移瘤治疗中的特点也为拓扑替康能成为难治性小细胞肺癌的有效药物提供了理论依据。

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