热点奥拉帕尼nbsp治疗乳腺癌和

约10%的卵巢癌患者和5%的乳腺癌患者携带有BRCA1或BRCA2基因突变，BRCA1和BRCA2均属于肿瘤抑制基因，HR修复途径的主要组成部分，它们的突变意味着HR修复途径的缺失。

乳腺癌和卵巢癌是严重威胁女生的严重公共卫生问题，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1-2个百分点。另一方面，卵巢癌依然是妇科肿瘤医生面临的最严峻挑战，原因在于它无成熟的早期诊断方法，确诊时约70%属于晚期，即使经过有效治疗达到完全缓解，仍有70%的病人将会复发，5年存活率一直徘徊在30-40%左右。因此，人们试图像其他慢性病一样，建立卵巢癌的三级防控措施。

近日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准奥拉帕尼(olaparib)用于携有易感基因BRCA1或BRCA2遗传突变的卵巢癌病人的治疗，这对于适合接受该治疗的女性来说无疑是个好消息。

奥拉帕尼是一种多聚ADP核糖聚合酶(PolyAdenosineDiphosphateRibosePolymerase,PARP)抑制剂，PARP介导一种DNA修复机制，因此奥拉帕尼特异作用于靶向细胞的DNA损伤修复机制，通过攻击携带BRCA1和BRCA2突变癌细胞中的关键漏洞起作用。

正常细胞中存在多种DNA修复机制，因此单独抑制PARP的关键酶并不能杀死细胞，但是在部分癌细胞中，其他的修复机制存在缺陷，这种情况下癌细胞对PARP抑制较正常细胞更为敏感。然而，奥拉帕尼的作用机制一直困扰着各领域科研人员。

现在，美国哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所的科学家的一项研究已经发现，奥拉帕尼的作用位点是聚合酶Q(POLQ，又称POLθ)。这些科学家发现大量卵巢癌患者同源重组(homologousre 　　

实验证明，HR正常的细胞中，敲除POLQ会使HR活动性明显上升;而在HR缺失的细胞内，敲除POLQ会导致细胞死亡。POLQ含有RAD51结合膜体，可以阻断RAD51介导的DNA修复。相关研究成果发表在年2月12日的《自然》上。RaphaelCeccaldi是该研究成果的第一作者。

研究揭示约10%的卵巢癌患者和5%的乳腺癌患者携带有BRCA1或BRCA2基因突变，BRCA1和BRCA2均属于肿瘤抑制基因，HR修复途径的主要组成部分，它们的突变意味着HR修复途径的缺失。在BRCA1或BRCA2突变的癌症模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要成分——PARP可合成杀灭突变的癌细胞。将BRCA缺乏的小鼠与POLQ缺乏小鼠杂交培育导致胚胎在孕育后不久死亡，这意味着，同时存在两种修复缺陷具有胚胎致死性。

上述发现表明，奥拉帕尼这种能够杀灭BRCA缺陷细胞的新型口服PARP抑制剂，可能成为这类突变携带者的癌症治疗药物。此前，人们对于BRCA突变的认识尚未对卵巢癌或乳腺癌的治疗选择产生影响，而这项研究之后，意味着奥拉帕尼可以用于BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤患者的靶向治疗，其治疗靶点是癌细胞的遗传缺陷而非靶器官。

在卵巢癌和乳腺癌细胞中，BRCA突变是对细胞生存的第一重打击，因为它增加了它们DNA损伤的易感性。通过靶向作用于PARP控制的备份修复通路，奥拉帕尼及其类似药物实现了对细胞继续生存第二重打击。随着两条修复信号通路的失调，DNA损伤的积累对细胞产生了第三重打击。

这项研究的共同作者是：丹娜-法伯的医学博士JessicaLiu,BenjaminPrimack,KevinO’Connor,PanagiotisKonstantinopoulos及TimurYusufzai博士，哈佛医学院的RavindraAmunugama,博士;布莱根妇女医IldikoHajdu博士及StephenElledge博士、伦敦癌症研究所的MarkPetalcorinandSimonBoulton博士。

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