纳武利尤单抗对比吉西他滨或聚乙二醇化脂质

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研究背景

卵巢癌是全球女性第八大常见癌症，有较高发病率和死亡率。年数据显示，年龄标化死亡率为3.9/,占据是妇科癌症之首。针对卵巢癌的一线治疗为手术联合铂类化疗，尽管疗效显著但是患者发生耐药性不可避免。常用化疗药物包括：紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）、托泊替康和吉西他滨（GEM）。这些药物的缓解率为10%-15%，总生存期（OS）为12个月。因此，铂类药物耐药卵巢癌患者通常预后较差，预期OS较短。

纳武利尤单抗通过阻断程序性细胞死亡受体-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体-1/2（PD-L1/L2）通路增强T细胞的抗肿瘤活性，该通路使肿瘤细胞能够逃避宿主免疫攻击并加速肿瘤生长。

一项评估纳武利尤单抗在20例铂类耐药卵巢癌患者中的疗效和安全性的Ⅱ期试验中，纳武利尤单抗治疗患者的客观缓解率为15%（95%CI,3.2～37.9），疾病控制率为45%（95%CI,23.1～68.5）。2例患者的靶病灶消失，并出现持久的完全缓解（CR；4.5年）。

这项Ⅲ期研究旨在研究纳武利尤单抗与化疗（GEM/PLD）在铂类药物耐药卵巢癌患者中的疗效和安全性。

研究方法

这是一项Ⅲ期、多中心、随机、开放性临床试验，旨在研究纳武利尤单抗在铂类药物耐药（晚期或复发性）的日本卵巢癌患者中的疗效和安全性。

纳入标准：患有卵巢上皮癌（包括输卵管癌和腹膜癌），并被诊断为铂类药物耐药的20岁以上女性。铂类药物耐药定义为铂类药物治疗期间或治疗后6个月内疾病进展或复发。其他主要入选标准如下：铂类药物耐药诊断后的第1个治疗方案；美国东部肿瘤协作组体能状态评分为≤1分；可用于PD-L1表达分析的肿瘤组织样本；既往未接受过纳武利尤单抗、其他抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2，其他调节T细胞的药物，或GEM或PLD。主要排除标准如下：交界性恶性肿瘤、当前或既往对抗体产品有重度超敏反应、自身免疫性疾病、重度心血管疾病或多原发癌和/或中枢神经系统转移。

根据组织学类型（透明细胞癌（CCC）或非CCC）和铂类药物耐药诊断后接受的既往化疗方案数量（0或1）分层后，患者以1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗组或化疗组（GEM/PLD）。纳武利尤单抗组患者接受纳武利尤单抗mg静脉（IV）给药，每2周一次（作为一个周期）；选择GEM/PLD作为对照组化疗药物，因为这些药物对铂类药物耐药的卵巢癌具有相似的疗效；对于随机分配至化疗组的患者，由研究者在入组时确定GEM或PLD的分配。化疗组接受GEMmg/m2，IV，30min，第1、8、15天各1次，后停药1周（此为1个周期）；PLD50mg/m2，IV，每4周1次（此为1个周期）；根据体重变化百分比调整剂量，如果出现不良体征和症状，允许减少剂量。根据RECIST指南v1.1，当患者达到CR或疾病进展或出现不可接受的毒性时，停止治疗。然而，疾病进展后可继续纳武利尤单抗治疗。治疗结束时，患者进入28天随访期。

主要终点为OS。次要终点包括：无进展生存期（PFS）、最佳总体缓解、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和至缓解时间（TTR）；靶病灶直径总和的变化和生活质量（QOL），使用卵巢治疗功能评估（FACT-O）和欧洲五维健康量表（EQ-5D）进行评价。治疗期间每8周进行一次影像学评估（计算机断层扫描和磁共振成像），直至48周，然后从60周开始每12周进行一次。额外的一个次要终点为安全性，通过对发生在末次给药后第1-28天或治疗后早期的治疗中出现的不良事件（TEAEs）、治疗相关不良事件（TRAEs）和免疫相关不良事件（irAEs）的类型、级别和频率进行评估。

计划的样本量为例患者，每组随机分配例患者，按组织学类型和铂类药物耐药诊断后接受的既往化疗方案数量分层。通过时序检验计算样本量，双侧显著性水平为5%，把握度约为90%，以检测组间差异，目的是验证纳武利尤单抗在OS方面优于GEM或PLD。在意向治疗（ITT）人群（指所有随机化患者）中进行OS、PFS和QOL分析。对缓解可评估集（RES）进行了其他疗效分析，RES定义为基线时有1个及以上可测量疾病且随机分配后可评价影像学数据的患者。使用Kaplan-Meier方法估计每个治疗组的中位OS和PFS（双侧95%CI），并使用分层对数秩检验进行比较，以分配因素（组织学类型和铂类药物耐药诊断后既往接受的化疗方案数量）作为分层因素。使用分层Cox比例风险模型估计组间风险比（HR；双侧95%CI）。还使用患者人口统计学和特征对OS进行了预先规定的亚组分析。使用Clopper-Pearson方法估计每个治疗组的ORR（双侧95%CI），并通过Cochran-Mantel-Haenszel方法估计比值比。使用Kaplan-Meier方法计算每个治疗组的中位DOR（双侧95%CI）和TTR。

对安全性分析集（SAF）进行安全性分析，SAF定义为接受≥1个剂量研究药物给药的患者。总结TEAE、TRAE和irAE的发生率。

研究结果

在35家研究中心共入组例患者；例患者被随机分配至两组（纳武利尤单抗组：n=；GEM/PLD组：n=），并被纳入ITT分析（见图1）。其中，例患者（纳武利尤单抗组：n=；GEM组：n=55；PLD组：n=59）和例患者（纳武利尤单抗组：n=；GEM组：n=73；PLD组：n=82）分别被纳入RES和SAF分析。排除的主要原因是病灶无法测量（RES分析）和患者未接受研究药物（SAF分析）。

图1

纳武利尤单抗和GEM或PLD组之间的人口统计学和基线临床特征大体相似（见表1）。在两组中，大多数患者的年龄为65岁，根据国际妇产科联盟分类，55%的患者为Ⅲ期疾病。最常见的组织学类型为浆液性癌。

表1

在数据截止时，接受纳武利尤单抗的例患者和接受GEM或PLD的例患者死亡，分别有26例和34例患者数据删失，分别有23例和32例患者仍在接受随访。纳武利尤单抗与GEM或PLD组之间的OS无统计学显著差异（见图2A）。纳武利尤单抗组的中位OS为10.1个月（95%CI，8.3至14.1；事件：n=，删失：n=26），GEM/PLD组为12.1个月（95%CI，9.3-15.3；事件：n=，删失：n=34）（HR，1.0；95%CI,0.8-1.3；P=.）。因此，对于大多数亚组（包括PD-L1阳性患者），组间OS存在差异（≥1%；HR，1.09；95%CI,0.73-1.64）。然而，在诊断为铂类药物耐药后接受一种化疗方案的患者中，纳武利尤单抗组的OS在数值上优于GEM/PLD组（HR，0.78；95%CI,0.46-1.32）（HR，0.74；95%CI,0.48-1.14）。纳武利尤单抗组和GEM/PLD组的中位PFS分别为2.0（95%CI,1.9-2.2）和3.8（95%CI,3.6-4.2）个月（HR，1.5；95%CI,1.2-1.9；P=.；见图2B）。组间ORR无统计学差异（7.6%和13.2%；比值比，0.6；95%CI,0.2-1.3；P=.）。在纳武利尤单抗组中，9例患者出现CR或部分缓解，肿瘤大小减少30%，而GEM/PLD组为15例（见表2；附录图A1）。纳武利尤单抗和GEM或PLD的中位DOR分别为18.7（95%CI，2.5-不可评价）和7.4（95%CI，3.0-10.3个月（见表2））。在个体患者水平，与GEM或PLD相比，纳武利尤单抗的DOR通常更长，TTR相似或更短（见附录图A2）。两组的平均FACT-O总分、EQ-5D指数和视觉模拟量表评分从基线至第周保持稳定，并且在大多数时间点组间相似（见附录图A3）。

图3

纳武利尤单抗组耐受性良好，TRAE的发生率低于GEM/PLD组（61.5%和98.1%）；纳武利尤单抗组导致治疗中止的TRAE的发生率也较GEM/PLD组更低（7%和10%），前者最常见的TRAE为皮疹（10.3%）、疲乏（9.0%）和恶心（6.4%），后者最常见的TRAE为中性粒细胞计数降低（64.5%）、血小板计数降低（33.5%）和恶心（32.9%）（见图4）。纳武利尤单抗组发生的3级或4级TRAE少于GEM/PLD组（分别为17例（10.9%）和例（65.2%））。纳武利尤单抗组严重TRAE（任何级别和3/4级）的发生率低于GEM或PLD组（任何级别：6.4%和10.3%；3/4级：3.8%和9.0%）。

图4

研究结论

总之，纳武利尤单抗耐受性良好，AEs少于GEM/PLDz组，但纳武利尤单抗单药治疗在OS方面未显示出较GEM/PLD组更高的优效性，反而在铂类耐药卵巢癌患者中显示出更差的PFS。

参考文献：

HamanishiJ,TakeshimaN,KatsumataN,UshijimaK,KimuraT,TakeuchiS,MatsumotoK,ItoK,MandaiM,NakaiH,SakuragiN,WatariH,TakahashiN,KatoH,HasegawaK,YonemoriK,MizunoM,TakeharaK,NiikuraH,SawasakiT,NakaoS,SaitoT,EnomotoT,NagaseS,SuzukiN,MatsumotoT,KondoE,SonodaK,AiharaS,AokiY,OkamotoA,TakanoH,KobayashiH,KatoH,TeraiY,TakazawaA,TakahashiY,NambaY,AokiD,FujiwaraK,SugiyamaT,KonishiI.NivolumabVersusGemcitabineorPegylatedLiposomalDoxorubicinforPatientsWithPlatinum-ResistantOvarianCancer:Open-Label,RandomizedTrialinJapan（NINJA）.JClinOncol.Sep2:JCO2334.doi:10./JCO.21..Epubaheadofprint.PMID:.

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