妇瘤新视野丨晚期上皮性卵巢癌患者初始治疗

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《妇瘤新视野》栏目

《妇瘤新视野》栏目是由首都医科医院妇瘤科吴玉梅教授团队与妇产科在线合作推出的精品妇科肿瘤栏目，以典型、疑难或少见的妇科肿瘤疾病的诊断治疗分析为切入重点，串联起相关知识点，将妇科肿瘤疾病的诊断治疗进展与广大读者分享，开阔临床医生视野，提高临床诊疗能力。

作者：耿宇宁（首都医科医院妇瘤科）审校：吴玉梅（首都医科医院妇瘤科）

卵巢癌在中国女性癌症发病中排名第十位，在妇科恶性肿瘤中发病位居第三，死亡率位居第一。年我国卵巢癌新发病例例，死亡例[1]。75%以上的卵巢癌患者在诊断时已处于晚期（FIGOIII期或IV期），其5年生存率低于25%[2]，严重危害女性健康。

晚期上皮性卵巢癌患者的主要治疗模式包括初始肿瘤细胞减灭术（PDS）+术后辅助化疗，以及新辅助化疗（NACT）联合间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）两种。两种治疗模式的选择方面存在争议。手术切除所有肉眼可见病灶（R0）已被证明是晚期卵巢癌最重要的独立预后因素[3-6]。据报道，R0切除率每上升10%，患者总生存率（OS）上升5.5%[3]。若达到R0切除效果，通常手术范围较大，围术期并发症发生率较高。对于不能达到R0切除且肿瘤负荷相对高的患者，NACT联合IDS可提高R0的切除率，减少围术期并发症，成为PDS的替代方式。但滥用NACT可能造成一部分患者延误手术时机，影响预后。

回顾性研究发现，NACT-IDS患者的生存结局并不逊于PDS人群，且围术期发病率及死亡率较低。基于这项回顾性研究的结论，至少有6项III期前瞻性随机对照试验（RCT）来评价NACT的治疗效果，其中最早的一项研究是欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）发起的EORTC试验，于年发表在《新英格兰医学杂志》[7]。英国医学研究委员会临床试验中心（MRC-CTU）发起的CHORUS（ChemotherapyorUpfrontSurgery）研究，其试验设计与EORTC相似，其结果于年发表在《柳叶刀》杂志上[8]。

日本临床肿瘤治疗组JCOG研究[9]的特点是，在论证影像学联合肿瘤标志物可以替代腹腔镜技术用于术前诊断可行性的基础上，以影像学检查作为术前评估，对晚期卵巢癌患者的治疗选择进行RCT。SCORPION研究[10]是以腹腔镜术前评估为基础，活检组织病理学检查作为诊断基础，针对高负荷卵巢上皮性癌患者，比较NACT-IDS与PDS的生存结局，其试验为优效性设计。另外两项研究，一项是德国发起的多中心研究，即TRUST（TrialonRadicalUpfrontSurgeryintheAdvancedOvarianCancer）研究[11]已经完成入组；中国发起的亚洲多中心临床研究SUNNY（StudyofUpfrontSurgeryVersusNeoadjuvantChemotherapyinPatientswithAdvancedOvariancancer）[12]正在招募患者中。

已发表研究结果的四项临床试验中，EORTC和SCORPION研究入组患者均为IIIC期和IV期患者，CHORUS和JCOG研究还纳入了少量IIIB期患者。SCORPION研究为单中心优效性设计，其他三项为多中心非劣效性设计。四项研究的设计及入组人群特点如表1所示。

表1晚期卵巢癌PDS与NACT+IDS治疗的临床研究设计

上述4项临床研究患者的生存结局显示，PDS组无进展生存期（PFS）在10.7~15个月，总生存期（OS）在22.6~49个月，NACT-IDS组PFS在12~16个月，OS在24.1~47个月（表2）。结论是NACT-IDS与PDS组的PFS和OS无显著性差异。JCOG和SCORPION两项研究中PFS与OS较高，可能与其R0切除率相对较高有关。

SCORPION研究是单中心试验，最大限度地达到R0切除，避免了多中心手术操作方面的异质性。该研究入组的均为高肿瘤负荷（PIV评分8~12分）患者，PDS组平均手术时间分钟，手术难度大，切除范围广。尽管肿瘤负荷较高，但R0切除仍会使患者获益，同时该研究使用贝伐珠单抗改善患者生存结局。

表2晚期卵巢癌PDS与NACT+IDS相关临床研究的生存结局

*优效性设计

从生存结局上看，NACT-IDS对晚期卵巢癌患者的治疗效果并不逊于PDS。EORTC和CHORUS研究的入组人群相似，将两项试验的数据合并分析发现，对于FIGOIV期患者，NACT与更好的PFS和OS相关，而骨盆外转移小于5cm的FIGOIII期患者经PDS治疗后有更好的PFS。IV期和盆腔外转移超过5cm的患者考虑NACT[13]。无论采用哪种治疗方式，R0切除仍是手术治疗的目标。

对手术达到R0切除可能性的评估研究也在不断发展。年Fagotti等建立了以腹腔镜探查结果为基础的晚期卵巢癌患者手术完整切除可能性的预测评分系统。研究将7个肿瘤发生部位进行赋值，累加计算预测值（PIV）（表3），提出预测手术完整切除的可能性。结果发现PIV≥8分时，%患者不能完成满意减瘤术[14]。

表3腹腔镜探查评分（Fagotti评分）

年Fagotti等又进行了多中心研究验证腹腔镜评估的准确性，并对腹腔镜评分进一步详细描述（表4）。研究发现，腹腔镜除了对肠系膜挛缩的评价能力较差以外，对其他部位肿瘤侵犯的评价能力均较高[15]。

表4腹腔镜探查预测评分

腹腔镜评分系统的优势在于可以明确腹腔内病灶部位、肿瘤负荷并同时进行活检明确肿瘤性质，但也存在一定的局限性，如手术操作受腹腔粘连影响，无法评估腹腔外的病灶等。腹腔镜评分对肿瘤治疗预后是否有影响，目前尚没有明确报道。

年，Suidan等[16]在既往研究的基础上，用多因素分析的方法，根据影响因素与术后残留风险优势比进行风险因素赋值，建立以CT结果为基础的预测手术残留的评分系统（表5）。在总分0~2分的患者中，45%在PDS时会有病灶残留；在总分为3~5分和6~8分的患者中，这一比例分别上升到68%和87%；总分在9分以上的患者发生率最高为96%。

表5Suidan评分

随着妇科肿瘤手术治疗技术的进步，出现了更加广泛的切除上腹部及盆腔病灶达到满意肿瘤细胞减灭的术式，即卵巢肿瘤超根治术（Ultra-radicalsurgery）。年一项回顾性研究[17]将超根治术定义为全腹子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术+大网膜切除术+（腹主动脉旁/盆腔/闭孔）肿大淋巴结切除以及以下一种或多种术式，包括上腹部手术（脾切除术/横膈膜或腹膜剥脱术/肝切除术）、肠道切除术或造瘘术，以及尿路手术。

SCORPION研究[15]发现，对高肿瘤负荷的患者行初始肿瘤细胞减灭术达到R0，98.8%的患者需要进行上腹部手术，手术范围包括膈肌病灶切除术（64.6%）、胸腔引流（6.3%）、胰腺尾部切除术（3.3%）、脾脏切除术（38.6%）、肝脏部分切除术（15.8%）、腹腔淋巴结切除术（7%）、肠道切除术（53.8%）以及造瘘术（32.3%）。超根治性手术难度增大，手术时间延长，严重的围术期并发症会增加。针对晚期卵巢癌患者初始治疗方式的四项临床研究中，手术并发症的比较见表6。

表6晚期卵巢癌患者PDS与NACT+IDS围术期并发症相关临床研究

成功的肿瘤细胞减灭术达到肉眼无可见病灶，势必需要更大的手术范围和更长的手术时间。手术治疗的效果和安全性均是评估手术可行性需要考虑的因素。年Fagotti团队[18]发表的单中心研究结果，根据患者病史、术前体格检查、化验检查及腹腔镜肿瘤负荷评估情况，预测术后30天并发症发病率的风险，建立了术后并发症预测模型（表7）。

表7Fagotti术后并发症评估模型

研究发现，低蛋白血症与腹水高度相关，手术难度与肿瘤负荷高度相关，故将预测项目确定为一般情况评分（ECOG评分）、腹水量、CA结果及腹腔镜肿瘤负荷情况。研究纳入例患者，分期如下，IIIC期占87.9%、IV期占12.1%，R0切除率达75.1%。术后30天3~4级严重并发症发生率为18.3%，5例患者术后死亡。术后并发症分级依据的是MSKCC并发症分级（表8）。表8MSKCC手术并发症分级系统其中研究定义高危组评分6~8分，中位PFS为13月；中危组评分3~5分，中位PFS为16个月；低危组评分0~2分，中位PFS为36个月。卵巢癌超根治术的应用提高了手术R0切除率，提高了患者的生存获益，同时手术复杂程度增加，手术时间延长，术后严重并发症增加。对于高危评分患者，NACT在一定程度上降低了手术难度，减少了手术并发症，是否能带来生存获益？基于既往前瞻性研究结果，NACT可能对高肿瘤负荷组患者有生存获益。SCORPION研究[10]采用优效性设计，试图证明NACT对高危评分患者的生存获益，年公布了该研究数据。入组晚期卵巢癌患者例，其中PDS组84例，IDS组87例；IIIC期患者占87.7%，IV期患者占12.3%，两组R0切除率分别为46%和58%（P=0.）。53例发生术后并发症，在两组分别占比25.9%和7.6%（P=0.0）。两组PFS分别为15个月、14个月，OS分别为41个月、43个月。SCORPION患者入组标准如下，IIIC~IV期腹腔镜活检冰冻病理结果提示上皮性卵巢，ECOG评分0~2分，预期寿命至少4周，血液、骨髓、呼吸、肝脏、心脏和肾功能（肌酐清除率＞60ml/min）均在正常范围。排除标准是，过去5年内有妊娠史或哺乳史和/或其他侵袭性恶性肿瘤病史，高肿瘤负荷（PIV8~12分），但没有肠系膜挛缩的患者。研究结果发现，PDS组病灶残留位于肝门、腹膜后，NACT-IDS组病灶残留于腹腔；PDS组手术复杂性评分明显高于NACT-IDS组；PDS组平均手术时间.6分，NACT-IDS组平均手术时间.2分，PDS组住院时间明显延长（表9）。至于MSKCC术后并发症分级，PDS组3~5级严重并发症发生率明显高于NACT-IDS组，3例围术期（30天内）死亡均发生在PDS组。研究结果提示，高肿瘤负荷的晚期卵巢癌患者行NACT-IDS治疗，严重并发症较少，生活质量评分好于PDS组。腹腔镜评分系统可以指导术者进行合理的选择。尽管NACT可以带来更高的R0切除率，却没有明确的生存获益。表9手术复杂性评分基于目前的研究结果，无残留地切除肿瘤病灶是晚期卵巢癌患者最重要的独立预后因素。骨盆外转移灶小于5cm的FIGOIII期患者，采用PDS治疗有更好的PFS。高危评分的晚期卵巢癌患者采用NACT可以提高手术R0切除率，减少手术严重并发症，但没有明确的生存获益。

小结

综上所述，确定晚期卵巢上皮性癌患者的最佳治疗选择，要充分评估手术R0切除可能性、手术复杂程度和围术期严重并发症风险。根据医疗机构设备及医生的专业技术能力，借助腹腔镜或影像学检查评估肿瘤负荷和肿瘤位置，结合术前检查（年龄、一般情况和营养状态），评价患者承受长时间手术的能力，为患者提供更加精准的治疗选择。随着医疗技术水平的进步，靶向药物的应用，以及对卵巢癌相关放射学、遗传学、病理学和免疫学等变量影响的不断研究，进一步确定哪些患者可能从NACT后的IDS中获得最大益处。引入各种指标评分对患者分层，引领手术走向精准时代。

参考文献

1.CaoW,ChenHD,YuYW.ChangingprofilesofcancerburdenworldwideandinChina:asecondaryanalysisoftheglobalcancerstatistics[J].ChinesMedJ-Peking.,(7):-.

2.CancerResearchUK.Cancerstatsreport-ovariancancer.March,.