复盘,各适应症的基因治疗研发进度

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年1月14日/医麦客新闻eMedClubNews/--尽管年里，新冠疫情对临床工作产生了巨大的影响，但是基因治疗在年仍然在砥砺前行，在多个适应症方面取得了相当积极的进展。

生物药创新技术大会（BPIT）即将于年3月25日-26日在上海拉开序幕，四大分会场，精彩纷呈（查看往年盛况）。点击“阅读原文”，立即报名！

上期，我们对眼科疾病、肌肉疾病以及血液疾病的基因候选疗法进行一个年度复盘。本期我们来看看目前进度较快的其他几个适应症的基因候选产品在年的动态如何。

这里的基因治疗是指运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列通过载体导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。

癌症

全球癌症发病率和死亡率正在迅速增长，癌症现已被广泛认为是一个全球性问题。因此，越来越多的研究者将目光投向抗癌药物的研发，基因疗法也在某些癌症中取得较为积极的成绩。

膀胱癌

年11月，TheLancetOncology在线发布一项研究证实卡介苗（BCG）响应不佳的非肌层浸润性膀胱癌患者膀胱内注射nadofaragenefiradenovec基因疗法安全有效。名患者接受了该基因疗法。研究发现，名原位癌（有或无高级别Ta或T1肿瘤）患者中有55名（53.4%）在首次注射后3个月内达完全缓解，且55名患者中25名（45.4%）可维持该反应达12个月。

nadofaragenefiradenovec由含有干扰素α-2b基因的腺病毒组成，导入膀胱后，病毒进入膀胱壁细胞，在细胞内部病毒分解，留下活跃的基因来完成其工作。nadofaragenefiradenovec由FerringPharmaceuticals（辉凌制药）成立的公司FerGene负责全球开发和在美国的商业化。

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卵巢癌

年12月，VBLTherapeutics宣布，将扩大VB-正在进行的临床研究OVAL，目前已经在欧洲招募了第一位患者。OVAL研究将继续在美国和以色列积极招募患者，迄今为止已招募了多名患者。

VB-是一款基于5型腺病毒载体的基因疗法，目前正在一项国际3期随机关键性潜在临床注册试验OVAL，旨在对比VB-联合紫杉醇、安慰剂加紫杉醇在对铂类药物产生耐药性的卵巢癌患者中的疗效。VB-已获得美国FDA和欧洲EMA授予的孤儿药资格，治疗卵巢癌；并获得美国FDA授予的快速通道认证，以延长rGBM患者的生存期。

年上半年，VBL公司公布了OVAL研究的中期分析结果，结果显示：前60名可评估患者中，患者的总缓解率为58％。根据该公司在年11月16日公布的更新数据，在可评估的总患者群体中，仍保持了超过50％的高响应率。

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帕金森（PD）

帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是仅次于阿尔兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近万人。据估计，我国65岁以上人群的帕金森综合征患病率为/10万，70岁以上患病率为3%~5%，每年新发病例近10万人。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。

PD主要病理特征为脑内黑质多巴胺能神经元进行性丧失，导致纹状体多巴胺含量的缺乏，从而引起运动障碍。临床表现包括手脚震颤、身体僵硬、行动迟缓等。

年10月，SioGeneTherapies（前AxovantGeneTherapies）公布了其帕金森病基因疗法AXO-Lenti-PD的最新临床试验数据。数据表明，该疗法耐受性良好，在两名可以接受评估的患者中，相较基线取得了40%的改善，优于事先设定的成功标准。年10月，Axovant推迟了其帕金森症基因疗法AXO-Lenti-PD的II期临床研究。同年12月，美国FDA叫停了AXO-Lenti-PD的II期临床研究。

年9月11日，NeurocrineBiosciences和VoyagerTherapeutics公司联合宣布，双方共同开发的在研基因疗法NBIb-（VY-AADC），在治疗帕金森病患者的1b期临床试验中显示出积极的长期疗效。在15名接受1次基因疗法治疗的晚期帕金森病患者中，14名患者在接受治疗3年之后，仍然经历疾病分级方面的改善。NBIb-不但能够持续改善患者的运动功能，而且降低患者口服药物的需求。

此外，Sangamo的CERE-，MeiraGTx的AAV-GAD，Prevail的PD-GBA都已经处于临床开发阶段。

亨廷顿舞蹈症（HD）

HD是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，会导致患者舞蹈样动作，并且随着病情进展逐步丧失说话，行动，思考，吞咽能力，整个病程大约会持续10到20年，最终导致患者死亡。年6月19日，uniQure宣布已经完成了对亨廷顿舞蹈症（HD）基因疗法AMT-的I/II期临床研究中首批两名患者的治疗。此次I/II期临床研究旨在探索AMT-治疗HD的安全性，耐受性和有效性。计划招募共计26名出现早期症状的HD患者随机接受AMT-或假（部分）手术治疗。本次研究为期5年，其中包括18个月的设盲核心试验期，之后是长期的非盲随访。受试者将通过核磁共振（MRI）引导的对流增强立体定向神经外科手术，直接将AMT-注入纹状体。代谢性疾病

GM1神经节苷脂贮积症

GM1神经节苷脂贮积症（GM1gangliosidosis）是一种常染色体隐性遗传疾病，由GLB1基因突变导致其编码的溶酶体酶β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏引起。β-gal是GM1神经节苷脂和硫酸角质素降解所必需的酶，β-gal水平的降低会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷脂的毒性水平的积聚，从而导致疾病迅速发展。

年1月4日，美国FDA批准PassageBio的AAV基因疗法候选药物PBGM01的IND申请，以用于开展针对婴儿型GM1神经节苷脂贮积症（GM1gangliosidosis）的临床试验。

年12月，SioGeneTherapies（前AxovantGeneTherapies）公布了针对GM1神经节苷脂贮积症的AAV基因治疗候选产品AXO-AAV-GM1的临床研究的6个月随访数据，数据显示：AXO-AAV-GM1总体耐受良好，具有良好的安全性以及初步疗效。

戈谢病

戈谢病是一种“罕见遗传病“，在溶酶体贮积症中最常见。戈谢病的总发病率为1/~1/000活产新生儿，多见于犹太人，我国也有不少报道，但尚无确切流行病学资料。

年7月，Avrobio宣布，其针对戈谢病1型研究基因疗法AVR-RD-02的1/2期临床试验中，首例患者已经给药。这项名为GuardOne（NCT）的研究预计将招募16位戈谢病1型患者，年龄在16至35岁，所有患者均接受AVR-RD-02治疗。

PrevailTherapeutics的戈谢病候选基因疗法PR正在进行临床试验。值得一提的是，年底，礼来以超10亿美元收购Prevail。

Ia型糖原贮存病

年1月，UltragenyxPharmaceutical公布了针对Ia型糖原贮存病（GSDIa）的候选基因疗法DTX的1/2期临床研究的最新数据。DTX是Ultragenyx开发的试验性AAV8基因疗法，旨在提供稳定表达和有活性的G6Pase-α。最新数据显示，DTX显示出持久且具有临床意义的反应，安全性良好。

鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏

年1月，UltragenyxPharmaceutical公布针对鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏的候选基因疗法DTX的1/2期临床研究的最新数据。DTX是一种试验性的AAV8型基因治疗疗法，已经获得FDA和EMA授予的孤儿药称号。最新数据显示，DTX显示出持久且具有临床意义的反应，安全性良好。

耳科疾病耳科疾病大多表现为耳聋，耳聋也被称为听力障碍，是当今医学界面临的最大挑战之一。目前解决耳聋的方法大多为使用助听器、振动声桥及人工耳蜗等物理方法，缺少根本性的治疗途径，至今还没有FDA批准的治疗方法，是一个严重未满足需求的领域。诺华的耳聋基因治疗药物CGF通过一种含有编码人Atonal转录因子（Hath1）的cDNA的重组腺病毒5（Ad5）载体，将Aton1基因输送到内耳来治疗双耳重度到极重度耳聋。该疗法的研究表明，耳毛细胞的生长受Atonal控制，该基因可作为一种“主开关”，通常在出生后关闭，而CGF能将开关拨到“开”位置，从而刺激正常听力所需的毛细胞生长。CGF已进入临床阶段（1/2期）。除此之外，大多数耳科基因疗法还处于临床前阶段，包括Akouos公司的AK-OTOF，用于治疗因耳铁蛋白（otoferlin，OTOF）基因突变而导致感觉神经性听力损失；DecibelTherapeutics治疗先天性耳聋的AAV基因候选疗法DB-OTO和DB-；以及基因编辑大牛DavidLiu（刘如谦）团队采用单碱基基因编辑技术以及双AAV载体递送技术，恢复因Tmc1基因突变的耳聋小鼠听力等等。

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心脏疾病近年来，心脏疾病的发病率和死亡率日渐上升，且年龄提前，心血管疾病是威胁全人类生命健康的“头号杀手”。据统计，我国心血管病患病人数持续增长，现有患病人数高达2.9亿。年12月，RocketPharmaceuticals公布了其候选AAV基因疗法RP-A的最新临床数据，早期数据显示RP-A对于心脏病显示出积极的治疗希望，且具有可控的安全性。

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年2月，AskBio及其子公司NanoCorTherapeutics宣布，在使用AAV基因疗法NAN-治疗充血性心力衰竭（CHF）的1期临床试验中，进行了第一例患者给药。推荐阅读：AAV基因疗法治疗充血性心力衰竭，基因疗法领航者AskBio宣布完成第一例患者给药丨医麦猛爆料皮肤疾病

大疱性表皮松解症

年1月，美国FDA授予了AmrytPharma基因治疗候选药物AP孤儿药称号，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。8年，美国FDA批准了AP的IND申请，用于治疗DEB，目前AP正在进行临床研究。

推荐阅读：皮肤病非病毒基因疗法获得美国FDA授予孤儿药称号丨医麦猛爆料FibrocellScience的FCX-也是一款针对DEB的基因疗法，利用慢病毒载体将COL7基因插入成纤维细胞，然后在伤口部位进行皮内注射。FCX-目前正在进行3期临床研究。FCX-获得了美国FDA再生医学先进疗法(RMAT)认定、孤儿药、儿科罕见病和快速通道资格认定。

硬皮症

年10月，CastleCreekBiosciences公司宣布，在研基因疗法FCX-已经在1/2期临床试验中进行首位患者给药，用于治疗重度至重度局部硬皮症。

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总结

通过对各大适应症近一年的基因疗法的研发总结，我们可以了解到基因疗法的规模逐渐扩大，能够治疗的潜在适应症也越来越多，有望在未来成为主流的治疗手段之一。

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