胃癌前沿解读ASCOGI

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1月15-17日，年的首个国际性肿瘤学术会议美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）在线上举行，12项研究入选口头报告。在胃癌领域，联合治疗大放异彩，如泛HER小分子抑制剂Varlitinib（ASLAN）联合紫杉醇二线治疗EGFR/HER2共表达晚期胃癌患者初显疗效，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2+胃癌患者DCR接近%；国产药信迪利单抗联合化疗有两项试验方案入选，均表现出良好的疗效、耐受性和安全性。

当然，最为重磅的当属全球首个也是唯一一个靶向FGFR2b+的疗法Bemarituzumab（Bema），联合化疗一线治疗FGFR2b+（成纤维细胞生长因子受体2b阳性）、非HER2+晚期胃或胃食管连接部（GEJ）癌患者的Ⅱ期FIGHT试验[1]，可谓为胃癌的靶向治疗研究探索开辟了新战场，也为这部分患者的临床获益带来了可及的希望。

全球首个FGFR2b+疗法，PFS、OS和ORR改善明显

FIGHT是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究，在新诊断的FGFR2b+、非HER2+、晚期胃或胃食管连接部（GEJ）癌患者中开展，评估Bema与安慰剂分别联合化疗（mFOLFOX6）的一线治疗疗效和安全性，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）[2]。

研究结果显示，与安慰剂组相比，Bema组患者的PFS、OS和ORR均获得了临床改善。Bema+mFOLFOX6组VS.安慰剂+mFOLFOX组结果如下：

中位PFS：9.5个月vs.7.4个月（HR=0.68；P=0.）

中位OS：NRvs.12.9个月（HR=0.58；P=0.）

ORR：53%vs.40%

总人群PFS、OS和ORR结果

按FGFR2b过表达水平分析Bema组的中位PFS：IHC2+/3+≥5%的患者10.2个月（9个月PFS率为56.3%），IHC2+/3+≥10%的患者14.1个月（9个月PFS率为57%）。结果显示，PFS随FGFR2b过表达水平升高而延长，即治疗获益与FGFR2b+肿瘤细胞的百分比呈正相关，证实了FGFR2b靶点的重要性及Bema对该靶点的活性。

截至目前，FDA批准的肿瘤靶向/免疫疗法已有数百种，但胃癌领域的探索，只有HER2（阳性）靶点的靶向治疗和少数几项免疫治疗研究取得了成功，如日前抗体偶联药物（ADC）Enhertu（Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki）的新适应症，治疗经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者获FDA批准。因此，临床上对于晚期胃癌的其他可成药靶点以及新的联合治疗方案的需求十分迫切。

至本数据揭示中国人群FGFR临床获益

FGFR2基因是FGFR家族（FGFR1-4）的成员，其改变（包括扩增、突变和过表达等）可驱动多种恶性肿瘤发生。FGFR2通过可变剪接编码两种转录本，表达于上皮细胞中即FGFR2b，在胃癌、鳞状非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肝内胆管癌等瘤种中都存在过表达[3]。

据临床数据统计，约9-13%的胃-食管癌存在HER2扩增或过表达[4]，约31％的HER2阴性胃腺癌患者存在FGFR2b过表达[5]。

至本万例中国人群数据（覆盖超过25种不同实体瘤）显示，FGFR1-4的总体突变频率约为8.8%，高于西方人群的7.1%。其中，约60%的癌种存在FGFR2/3融合变异，整体突变频率约为0.7%。由于FGFR的可用药变异形式多样，扩增、SNV/Indel、融合/重排均有成为用药靶点的潜力。

超过万例中国实体肿瘤患者FGFR基因突变频率（更多数据，请垂询至本医疗科技）

作为全球首个也是唯一一个靶向FGFR2b+的疗法，Bema是FGFR2b过表达胃癌患者目前最有希望的靶向药物。同时，Bema在泛实体瘤领域的价值也有待发掘。

又一个泛癌种靶点，携手至本了解更多FGFR靶点奥秘

针对FGFR基因，至本医疗获得了国家知识产权局颁发了“FGFR4点突变在预测非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂疗法敏感性中的应用”的发明专利，探索性地将FGFR4基因突变作为非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物进行了研究，为FGFR基因变异正向预测免疫治疗疗效提供了一条可能的思路。

至本数据显示，约3%的中国非小细胞肺癌患者人群存在FGFR变异。通过公共数据库队列信息进行外部验证发现，FGFR4突变患者相比于野生型患者在接受免疫治疗后能够获得更长的中位无进展生存期（13.17vs.3.17个月，P=0.），持续获益人群的比例也更高（80%vs.29.3%，P=0.03）（下图），Cox多因素分析结果进一步说明FGFR4基因变异是非小细胞肺癌免疫治疗预后的独立预测风险因素。

FGFR4突变患者免疫持续获益比例高

在肝胆肿瘤方面，至本数据显示，高达16.1%的中国胆道肿瘤患者中存在FGFR家族突变。在至本参与的中国首部《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》中，对于肝系肿瘤，FGFR是推荐的11类靶向治疗相关基因之一。对于胆道肿瘤，则可结合临床实际情况或者临床试验，尝试进行FGFR等基因检测，以探索靶向治疗新方案，如首个获FDA批准用于治疗FGFR2融合或其他重排类型的经治晚期胆管癌患者的FGFR2抑制剂Pemigatinib。

综上，FGFR抑制剂有望成为又一个泛癌种靶向治疗的新选择。

作为中国领先的抗肿瘤精准医疗企业，至本致力于为生物制药企业合作伙伴定制抗肿瘤药物研发的“一站式”解决方案，充分挖掘FGFR、NTRK、KRASG12C等热门靶点的科研及临床应用价值，实现新药研发到上市后的全周期精准赋能，以及患者的全面临床获益。

拜耳和至本医疗达成合作，在中国开发基于二代测序（NGS）技术的NTRK融合基因检测的伴随诊断-体外诊断试剂（CDx-IVD）产品

武田中国与至本医疗宣布合作，加速肿瘤新药研发及商业化进程

至本医疗与百奥赛图达成战略合作，共同推进新靶点抗肿瘤药物的开发

参考资料

[1]WainbergZ,EnzingerP,KangYK,etal.Adouble-blindrandomizedstudyofbemarituzumab(bema)plusmFOLFOX6versusplaceboplusmFOLFOX6asfirst-linetreatmentforadvancedgastric/gastroesophagealjunctioncancer(FIGHT).ASCO-GI.

[2]