ASCO指南卵巢癌PARP抑制剂治疗建

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引言一

“年二季度，高瓴资本买入2.96万股的TSRO，公司当时正处于市场对PARP抑制剂疯狂的时刻，在三季度股价略有回调，高瓴资本加仓至3.71万股，但随后市场对PARP抑制剂的热情消退，TSRO股价一路走跌，高瓴资本在年第三季度全部清仓，即使按照当季度最高价格计算，高瓴资本在TSRO上面的亏损幅度最低为61.97%。”----细数高瓴资本在生物医药领域的失败投资，作者青唐，美股滚雪球。

引言二

“PARPis的费用更高(美国)，与其他可用疗法相比，分别是紫杉醇、pembrolizumab和bevacizumab的18.8、6.9和2.2-2.7倍”

引言三

阿斯利康的奥拉帕利被纳入年医保目录，年全年收入接近12亿美元，未达到预期，年PARP抑制剂的市场规模接近10亿美元，奥拉帕利占据一半以上市场份额。

摘要

目的

提供有关PARP抑制剂处理上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（EOC）的建议。

方法

通过文献检索确定了年至年发表的随机、对照和开放标签试验。指南的建议是基于对证据的审查，美国食品和药物管理局的批准以及缺乏证据时的共识。

结果

系统评价确定了17项合格试验。

推荐建议

该指南适用于未接受过PARP抑制剂的患者。

对于所有新诊断为III-IV期EOC的患者，如果其对一线以铂为基础的、高度浆液性或子宫内膜样EOC的一线化疗完全或部分缓解，则应给予niraparib维持治疗。

对于具有BRCA1（g/sBRCA1）或BRCA2（g/sBRCA2）基因种系或体细胞病原体或可能的病原体变异的患者，应使用olaparib治疗。

对于患有g/sBRCA1/2和/或基因组不稳定，对化疗加贝伐单抗联合治疗有部分或完全反应的III-IV期EOC的患者，可以向贝伐单抗中联合olaparib。

对于未接受PARP抑制剂且无论BRCA突变状态如何、对铂类疗法有反应的EOC患者，均可以使用单药PARP抑制剂进行维持治疗（二线或以上）。

对于铂类药物治疗后6个月内未复发、没有接受PARP抑制剂且g/sBRCA1/2或肿瘤表现出基因组不稳定的复发性EOC患者，应提供PARP抑制剂治疗。

不建议在临床试验范围以外的复发情况下，将PARPi抑制剂与化学疗法、其他靶向药物或免疫肿瘤药物联合使用。

提出了管理特定不良事件的建议。在任何情况下都需要支持PARP抑制剂重用的数据。

关于卵巢癌

据估计到年，美国将诊断出21,例新的卵巢癌病例，尽管治疗水平有所提高，估计仍有13,名妇女死于该病。一名妇女一生中罹患卵巢癌的风险是大约78分之1的人，她一生中死于卵巢癌的机会约为1/.1。所有卵巢癌中大约85％-90％是上皮性起源的，所有上皮性卵巢癌中大约70％是高度浆液性（HGS）,尽管进行了初期治疗，通常包括外科手术细胞减少术和铂-紫杉烷联合治疗，但大多数患有晚期上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌（以下简称EOC）的女性仍会疾病复发，需要进一步的治疗。

已在多达17％的被诊断患有EOC的女性中发现了乳腺癌1（gBRCA1）和乳腺癌2（gBRCA2）基因中的生殖系改变，另有7％的人发现了体细胞突变。约41％-50的EOC表现出与DNA损伤和复制修复有关的同源重组缺陷（HRD）。聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）的引入已导致整个治疗生命周期中EOC管理方法的重大变化。年，美国FDA批准了首个PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）用于gBRCAEOC的治疗，该患者已接受了≥3种先前的化疗方案。Rucaparib于年获得FDA批准用于治疗g/sBRCA复发性疾病。年批准了niraparib，随后批准olaparib用作对铂类化学疗法有完全或部分反应的女性的维持治疗。此后，FDA扩大了规模获得PARP抑制剂的监管批准，从而使更多的患者受益于这些药物并在治疗早期获得药物。最近的研究证实，PARP抑制剂的疗效不仅在g/sBRCAEOC中得到增强，而且在因其他潜在病因引起HRD的癌症中也得到增强。PARPi抑制剂EOC的管理中的应用非常复杂，迄今为止，所有批准都基于没有事先接触PARP抑制剂的情况。

重复应用PARP抑制剂

建议1.0

目前不建议在EOC的治疗中重复PARPi治疗。应考虑到在每个患者的EOC生命周期中使用PARP抑制剂的最佳时间；鼓励临床试验参与（类型：非正式共识，收益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：强）。

新诊断的卵巢癌

建议2.0

不建议将PARP抑制剂用于早期（I-II期）EOC的初始治疗，因为没有足够的证据支持该人群的使用（类型：非正式共识，获益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：强）。

建议2.1

对于刚诊断为一线铂类化学疗法有完全或部分应答的，新诊断为III-IV期EOC的女性，应使用olaparib进行PARP抑制剂维持治疗（适用于具有BRCA1或BRCA2基因的种系或体细胞病原体或可能的病原体变异的患者）；或高危性浆液性（HGS）或子宫内膜样卵巢癌的（所有妇女）使用PARP抑制剂niraparib。

PARP抑制剂维持疗法应包括olaparib（奥拉帕尼）（每12小时口服毫克，持续2年）或niraparib（每日-毫克，持续3年）。在选定的个体中可以考虑更长的持续时间。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议2.2

III-IV期HGS或子宫内膜样卵巢癌，和根据MyriadmyChoice伴随诊断确定的BRCA1或BRCA2基因的生殖系或体细胞病原体或可能的病原体变异和/或基因组不稳定的III-IV期HGS或子宫内膜样卵巢癌的患者，以及对化疗加贝伐单抗联合治疗有部分或完全反应的患者，可加用olaparib维持贝伐单抗治疗。（类型：循证，弊大于利；证据质量：强；推荐强度：强）。

建议2.3

目前不建议将PARP抑制剂veliparib与联合化疗后的veliparib维持治疗。没有数据表明这种方法比药物替换维持治疗具有更好，相同或更低的毒性（类型：基于证据；利弊比未知；证据质量：中级；推荐强度：强）。

注意：在撰写本文时，veliparib尚未在市场上出售。

临床解读

迄今报道的所有试验均显示了在开始PARP抑制剂治疗时未进行过PARP抑制剂治疗的女性的结果。检查PARP抑制剂的复发可能性治疗从二线维持到一线维持研究的快速发展限制了再暴露的可能性，这是需要研究的未满足需求的重要领域。强烈建议不要再进行研究治疗，因为它没有数据的支持，并且阻止了可能对群体有用的数据的捕获。迄今为止，任何治疗或维持研究均缺乏OS获益，应与未知的短期和晚期风险（例如，急性髓细胞性白血病[AML]/骨髓增生异常综合征[MDS]）和侧支的发展等因素进行权衡对其他试剂（例如铂）的抗性。

强烈建议医师和患者在确定何时使用PARP抑制剂进行个体护理时，应根据当前数据考虑晚期卵巢癌的整个生命周期（下图）。有关对PARP抑制剂耐药机制的研究表明，在PARP抑制剂复治的临床测试中可能需要考虑定义耐药性的参数（例如，最小无治疗间隔、生物标志物选择），应该在定义明确的临床试验中进行。本文中的建议集中在未接受PARP抑制剂治疗的卵巢癌女性中使用PARP抑制剂。

来自所有研究的大量数据表明，患有gBRCAm（或罕见的sBRCAm）的女性通过olaparib或niraparib的PARP抑制剂维持疗法可改善PFS。ASCO最近发布的关于上皮性卵巢癌种系和体细胞肿瘤检测的指南建议进行早期种系检测，建议认识到在BRCA1或BRCA2中鉴定有害的种系或体细胞突变将为患有新诊断疾病的妇女提供PARP抑制剂治疗决策。PRIMA研究表明，所有患有高度浆液性或子宫内膜样卵巢癌的女性均无进展获益。总之，这些结果支持对所有患有高度浆液性或子宫内膜异位疾病的妇女进行初级维持治疗的考虑。但是，这些研究或数据均无法获得OS的结果来解决在接受PARP抑制剂维护后病情进展的女性中铂敏感性的保护，些结果应为将来的治疗决策提供依据。考虑到预期早期治疗可能会带来最佳结果，因此应提供PARP抑制剂维持治疗，但要注意以下几点。

建议的剂量是用于维持或治疗现有疾病的标准剂量，在建议2.0中显示，并在建议5.2的讨论中具有限定性。维持治疗的资格包括CR/PR的妇女接受初始铂类治疗，在耐受该药物的CR的妇女中持续长达2年（olaparib）或3年（niraparib）。对于从PR开始以铂为基础的治疗开始维持治疗并证明PARP抑制剂治疗可改善临床效果的女性，可以考虑更长的治疗时间。患者和她的医生应考虑风险与收益的平衡，以延长治疗时间。将PARP抑制剂替换是以接受的，但是在接受PARP抑制剂治疗时，在疾病进展时切换到其他PARP抑制剂是不可接受的。

贝伐珠单抗在初次化疗中的应用以及维持率，对于III-IV期晚期新诊断为EOC的女性进行了评估，并非所有新诊断为EOC的女性在开始时甚至在妊娠期间初次化疗时进行了种系测试，可能已开始使用含贝伐单抗的疗法。这样就很难获得FDA批准的PARP抑制剂维护。PAOLA-1试验检查了奥拉帕尼维持治疗的作用，该方法除了包括贝伐单抗的初次化疗外还作为维持治疗，这项III期临床试验表明，对g/sBRCA和HRD评分≥42的女性增加奥拉帕尼的治疗获益；有野生型疾病且无HRD证据的妇女相差0.9个月。因此，对于获得CR/PR的妇女，在贝伐单抗联合一级疗法中添加PARP抑制剂进行初级治疗是一个合理的选择。该建议具有中等强度，因为野生型疾病女性的附加价值值得商榷，而正在进行的FDA审查结果可能会进一步说明这一建议。

只有VELIA研究在卵巢癌的初始治疗中将PARP抑制剂联合化疗，如果将veliparib推向市场，则可以将veliparib联合化疗并继续进行维持治疗30个周期。据我们所知，没有数据能证明与转换维持方法相比，在化疗后包括维持治疗可带来相同或更大的益处或降低的毒性。此外，需要长期安全性数据，包括将niraparib与化学疗法并用后进行维持治疗，尤其是为了解决AML/MDS的风险。强烈建议不要在VELIA方案中替代另一种PARP抑制剂，因为尚未确定niraparib和rucaparib的安全性、剂量和持续时间。奥拉帕尼的使用需要改变卡铂的剂量并减少每个周期的奥拉帕尼暴露量。奥拉帕尼/卡铂/紫杉醇方案的长期安全性数据也有限。

复发性卵巢癌：二线或更高线的维持和治疗

建议3.0

可能会向尚未接受PARP抑制剂且对铂类疗法有反应的EOC患者（无论BRCA突变状态如何）提供PARP抑制剂单药维持治疗（二线以上）。尽管剂量减少和提供了最佳支持治疗，治疗仍持续到疾病或毒性反应进展。

选择包括：olaparib奥拉帕尼每12小时毫克；rucaparib每12小时毫克；niraparib-mg每天一次。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议3.1

对于尚未接受PARP抑制剂且在BRCA1或BRCA2基因中具有种系或体细胞致病性或可能致病性变异的复发性EOC患者，应提供PARP抑制剂治疗。

选项包括：olaparib奥拉帕尼每12小时毫克；rucaparib每12小时毫克；niraparib-mg每天一次（类型：循证，弊大于利；证据质量：高；推荐强度：强）。

建议3.2

应向尚未接受PARP抑制剂并且在铂类疗法治疗后6个月内未复发的，且根据MyriadmyChoice伴随诊断确定的肿瘤表现出基因组不稳定的复发性EOC患者提供PARP抑制剂单一疗法治疗（类型：证据）证据质量：高；推荐强度：强）。

建议3.3

不建议将PARP抑制剂用于治疗BRCA野生型或铂类抵抗的复发性EOC（类型：循证，弊大于利；证据质量：高；推荐强度：强）。

临床解读

维持：四个试验研究了PARP抑制剂维持疗法在铂敏感的复发性疾病中的疗效，均显示PFS有所改善。在所有研究中，具有g/sBRCA突变的女性都有最强的临床改善。刚刚在SOLO2试验中报道了OS结果，该试验研究了接受≥2线化疗的铂敏感，复发性g/sBRCA1/2mEOC患者的olaparib单药治疗，预先计划的最终的OS分析（数据成熟度为61％）表明，与安慰剂相比，奥拉帕尼的OS延长了约13个月（38.8v51.7个月；HR，0.74、95％CI，0.54至1.00；P=.）。在对生殖系BRCA突变的患者进行预先确定的敏感性分析中，与安慰剂相比，使用olaparib进行完整分析并延长OS15个月（37.4v52.4个月；HR0.71；95％CI，0.52至0.97；P=.）。

复发性疾病：PARP抑制剂的首个批准是用于未经PARP抑制剂治疗的女性复发性卵巢癌的治疗。Olaparib已获得FDA的批准，可用于治疗gBRCAm卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，这些患者已接受过≥3的化疗。Rucaparib被批准用于已接受≥2种化疗方案治疗的与gBRCAm相关的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。在一个小队列（n=5）具有RAD51C或RAD51D突变的卵巢癌患者中，Rucaparib在ARIEL2中获益，其中3例PR和2例病情稳定的患者持续8.3和11.0个月。

最近报道的单臂QUADRAniraparib治疗复发性卵巢癌的试验达到了其主要终点，该试验证明了对gBRCA和HRD阳性的未经PARP抑制剂和对最后一个铂敏感的铂金阳性患者进行四线和五线治疗（n=47），该研究的ORR为28％，中位缓解时间为9.2个月。该药已于年获得批准，适用于接受≥3种先前PARPi初治的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者均采用myChoice伴随诊断检测，且其癌症与HRD阳性状态相关，myChoiceCDx是肿瘤BRCA突变和/或基因组不稳定性得分≥42。具有HRD阳性癌症但无BRCA突变的患者必须在最后一剂铂类药物治疗后至少6个月经历进展（即必须患有铂类敏感性疾病）。

使用这三种药物进行治疗的剂量建议与先前用于维持治疗的定义相同。通常不建议使用PARP抑制剂治疗来治疗铂抵抗癌症，对于BRCAwt、铂抵抗的复发性EOC只有5％的活性。无论是作为单一药物还是化疗、抗血管生成或免疫疗法的组合，建议在临床试验中使用PARP抑制剂进行抗铂治疗。PARP抑制剂治疗的先前暴露和进展后也不应重新应用PARP抑制剂，因为没有数据支持在这种情况下再次暴露是有益的，并且药物批准未指定此选项。鼓励临床试验参与。

PARP抑制剂联合用药

建议4.0。

不建议在临床试验范围之外的复发情况下，将PARP抑制剂与化疗、其他靶向药物或肿瘤免疫药物联合使用。鼓励参与临床试验（类型：非正式共识，收益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：强）。

临床解读

目前只有有限的数据，并且许多临床试验研究了PARP抑制剂与化疗、抗血管生成或免疫疗法联合作为治疗和维持作用的作用。PARP抑制剂的添加是安全的，因为对于患有同步性乳腺癌的荷尔蒙阻断剂（即芳香酶抑制剂）的女性没有明显的重叠毒性。但是，据我们所知，没有特定于该方法的结果数据。越来越需要了解何时以及如何使用PARP抑制剂再次治疗，尤其是在先前接受的PARP抑制剂时有进展的情况下。这些未满足的需求只能通过精心设计的随机试验来阐明，这些试验针对诸如g/BRCA状态、先前接触铂类药物、先前接触PARP抑制剂并考虑AE风险等混杂因素进行分层。目前，不建议再次使用PARP抑制剂进行治疗，即使对于患有g/sBRCA铂敏感疾病的患者，也不建议在临床试验中不使用联合疗法。

不良事件的管理

建议5.0贫血：

需要输血以缓解症状和/或血红蛋白水平8g/dL的患者应接受监测。应当减少PARP抑制剂剂量，并应有反复贫血的证据，以避免多次输血。

根据ASCO指南以及医师和患者的舒适度，可以为进行性贫血患者提供生长因子。

（类型：非正式共识，弊大于利；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

建议5.1中性粒细胞减少症：

未表明生长因子可用于每天接受PARP抑制剂的患者。

中性粒细胞减少症（4级持续至少5-7天或伴有发烧）应维持剂量直至感染恢复和粒细胞计数恢复，然后减少剂量。在这种情况下，可以使用生长因子支持来支持药物持有期间患者的安全。

（类型：非正式共识，弊大于利；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

建议5.2血小板：

血小板减少症最常见于Niraparib。根据体重和血小板计数，应使用Niraparib剂量指南降低起始剂量（mg）。

尽管剂量减少，但仍因持续性血小板减少或明显出血，中断PARP抑制剂。

（类型：非正式共识，收益大于危害；证据质量：不足；推荐强度：中等）

建议5.3持续性血细胞减少症：

尽管有药物暂停，发生持续性血细胞减少症的患者，应开始对与治疗有关的骨髓增生异常综合症/急性髓细胞性白血病的评估。

（类型：非正式共识，弊大于利；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

建议5.4恶心：

在治疗的第一个周期中，许多患者会出现恶心症状的速抗药反应。

持续的恶心需要每天进行止吐药干预，导致工作状态下降，和/或体重减轻5％，应减少剂量。

（类型：非正式共识，弊大于利；证据质量：不足；推荐强度：中等）。

临床解读

虽然PARP抑制剂通常耐受性良好，但具有特异的AE，其中一些可能导致需要调整剂量（表）。其中最常见的包括疲劳、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、持续性血细胞减少和恶心。其他较不常见的具有类效应的AE包括呕吐和腹泻、头痛、肝功能酶或肌酐水平升高，以及罕见、但也更为严重的肺炎和白血病风险。由于代表了血细胞减少、恶心和其他因素，疲劳可能是多因素的，也可能是持续发生的1级和/或2级事件的结果。因此，由于这些药物是每日连续给药的药物，因此应特别注意低度不良事件，并且任何需要维持剂量的2级不良事件都应伴随剂量减少，以最大程度地降低再次发生剂量以及持续或持续的风险事件或伤害。绝不建议重新增加剂量或恢复初始剂量。

贫血

在所有PARPi使用中均发现贫血，其特征是大细胞表型，平均红细胞体积可达到（单位），但在功能上并非依赖维生素B12的恶性贫血，贫血可以早期出现或缓慢进行，具有疲劳，运动耐力下降和呼吸急促的常见症状；并根据患者潜在的耐受性而导致不同程度的贫血。干预措施包括药物暂停、减少剂量、输血和考虑生长因子支持。建议后者遵循现有的ASCO指南，但似乎不太常用。丰富的经验表明，药物暂停而没有其他相关变化，将在重新配药后导致贫血复发。因此建议不管是否输血，调整剂量以改善急性贫血的影响。

中性粒细胞减少症

不同药物的交叉使用决定了中性粒细胞减少症的发生和严重程度。所有PARP抑制剂均具有抑制中性粒细胞的潜力；然而，嗜中性白血球减少症的严重程度似乎因药物和患者而异。先前的一种或多种骨髓抑制治疗的程度和骨髓储备也可能有助于骨髓对PARP抑制剂的耐受性。骨髓抑制的程度尚未显示出达到ASCO指南更新中所定义的水平，该水平建议用于生长因子支持的预防性使用，建议将其用于发烧中性粒细胞减少症的风险20％，因此不建议将生长因子支持用于PARP抑制剂治疗期间的预防性使用。

年指南还强调，生长因子应在化疗完成后的24-72小时内使用，这使得在每天使用诸如PARP抑制剂的治疗方案时，持续使用此类药物是不可行的。≥5-7天的4级中性粒细胞减少或发烧的3级中性粒细胞减少是暂停PARP抑制剂的指征。严重的情况下，应考虑使用短期作用的生长因子支持，例如3天的神经元生成素，以减轻进一步的下降，直到发烧消退，粒细胞计数≥1,/dL，且自上次给予生长因子以来已经经过足够的时间（即48-72小时），才应重新启动PARP抑制剂。

血小板减少症

据报道，所有市售的PARP抑制剂都有血小板减少症，而且跨药物的频率和深度都有变化。在三个已批准的卵巢癌PARP抑制剂中，Niraparib对血小板计数的影响最大，初次暴露时血小板减少症的风险最大。在美国（待FDA批准）和英国（在药物说明书中建议）已经提出了根据年龄和/或体重改变剂量的建议。英国的建议是基于NOVA试验的发现，即在体重最低的四分位数（≤58kg）中，妇女发生比例更大的3/4级不良反应，包括血小板减少症，并指出对于体重58kg的女性建议的起始剂量为mg。待审核的美国剂量建议表明，体重77kg和/或血小板初始计数,/μL的女性的起始剂量为mg。为避免3/4级血小板减少症，推荐的剂量暂停方法是减少3/4级血小板减少症。持续或复发性血小板减少症患者接受减少剂量或剂量暂停的PARP抑制剂时，应按照以下有关持续性血细胞减少症的章节进行评估。

持续性血细胞减少症，AML，MDS

PARP抑制剂与所有DNA破坏剂一样存在诱发伤害的风险，而骨髓是此类伤害最常见的部位。目前尚不清楚PARP抑制剂对潜在伤害造成多大程度的影响，这些伤害可能是由先前的暴露（例如铂，拓扑异构酶1和2抑制剂，抗代谢物）引起的，所有这些都有报道的风险。此外，妇女的寿命更长，因此接受更多的总体治疗，可能会造成累积伤害。最常见的第一个迹象是出现单个或多个持续性血细胞减少症。这一发现应触发药物停药并评估常见的根本原因，例如在持续性贫血的情况下评估铁存储、维生素B12水平和叶酸状态。应使用低阈值进行骨髓评估，以排除MDS或AML的发展，尤其是持续性多线性血细胞减少症。在适当的情况下，建议尽早进行血液学咨询。

恶心

在患者使用PARP抑制剂中，恶心的发生频率和严重性各不相同。许多患者在治疗的第一个周期中就会出现恶心症状的速抗药反应，通常没有采取止吐治疗或降低剂量。有些患者在服用PARP抑制剂可以改善症状之前可能会发现便餐或点心。与呕吐、体重减轻5％和/或运动状态下降有关的持续恶心应进行评估，以排除其他原因，例如肠梗阻。在没有其他原因的情况下，任何需要每日止吐干预，导致机能状态下降和/或导致体重减轻5％的情况都应暂停剂量，然后在改善和重新使用时降低剂量。

文献综述与分析

通过系统评价确定的四项随机试验证明了PARP抑制剂作为一线维持治疗的有效性：SOLO1，PRIMA，PAOLA-1和VELIA.PARPi的维持治疗在铂敏感、复发的患者中获得CR/PR后获得了可观的PFS获益。SOLO1证实，在对一线铂类化学疗法进行CR/PR后，奥拉帕尼维持治疗使晚期BRCA1/2突变原发性卵巢癌患者获得PFS获益。PRIMA试验纳入了新诊断为晚期卵巢癌的患者，无论其BRCA状态如何，与总安慰剂组相比，PFS均有显着改善。在HRD阳性患者亚组中，PFS获益更为明显。值得注意的是，在HRD阴性亚组中，使用尼拉帕利维持治疗也可显着降低疾病进展或死亡的风险。

确定了两项考虑使用PARP抑制剂联合疗法的试验。PAOLA-1试验研究了使用PARP抑制剂维持治疗在晚期卵巢癌患者中的有效性，无论其BRCA突变状态如何，他们正在接受包括贝伐单抗在内的一线治疗标准治疗。结果表明，在贝伐单抗维持治疗中加入奥拉帕尼可显着改善总体人群的PFS。在BRCA突变和HRD阳性亚组中，获益更为明显。在HRD阴性肿瘤患者中未观察到统计学显着的获益（HR，1.00；95％CI，0.75至1.35）。VELIA评估了PARP抑制剂veliparib联合化疗（卡铂和紫杉醇），然后在一线治疗中进行了PARP抑制剂维持治疗。初步分析显示，所有女性的PFS均显着延长，无论其生物标志物状态如何。但是尚不清楚是否需要增加维利巴利对整体益处，因为研究设计中未包括化疗加安慰剂的比较剂组。

成本影响（美国）

越来越多的癌症患者需要通过免赔额和共同保险来支付更多的治疗费用。患者自付费用较高，这是开始和坚持推荐的癌症治疗的障碍。PARPis的费用更高，与其他可用疗法相比，分别是紫杉醇、pembrolizumab和bevacizumab的18.8、6.9和2.2-2.7倍。患者的自付费用可能因保险范围而异。承保范围可能来自医疗或药房福利，可能有不同的费用分摊安排。患者应注意，他们的特定保险计划可能会优先考虑或涵盖其他产品。即使使用相同的保险计划，不同药房之间的价格也可能有所不同。尽管大多数保险公司都会为PARPis提供一定的承保范围，但患者的自付费用仍然会令人望而却步。鉴于该疾病在很大程度上影响老年女性，因此许多卵巢癌患者使用的Medicare确实涵盖了大多数PARPis。但是，承保范围和共付额的大小因州而异。在讨论财务问题和疑虑时，应使患者了解可用于解决这一复杂而多样化的情况的任何财务咨询服务。

成本讨论可能是共同决策的重要组成部分。当治疗患者疾病可行，且可行≥2种治疗方案可比时，临床医生应与患者讨论使用较便宜的替代方案的利弊。

目前研究和未来研究的局限性

这些准则的主要局限性在于，它们只针对未成年女性。医师和患者需要考虑患者和疾病的整个寿命，并权衡数据的益处和风险，特别是考虑到迄今为止缺乏OS益处。关键的未满足需求是了解机会以及在最初的良好反应后以及在取得进展结果后组合使用PARPi所带来的收益。临床前发展迅速，一些经验和一些数据驱动的临床试验已经开始。仅在这种试验情况下才应考虑再次应用PARPi，直到有数据指导基于证据的临床护理为止。未来的临床试验将检查PARPi在治疗生命周期内的时机和最佳治疗持续时间，可以帮助建立PARPi在EOC管理中使用的最佳风险-收益平衡实践模式。

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