罕见类型卵巢癌万金油化疗方案是否能挺住

卵巢癌是女性第四位致死性病因，近90%的卵巢癌为米勒管起源的上皮性卵巢癌，其包括多种病理亚型，如高、低级别浆液性卵巢癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌及黏液癌。通常，上皮性卵巢患者不论是何种病理亚型，均接受统一的化疗方案。然而近来的研究发现，不同亚型的上皮癌的流行病学、肿瘤生物学特点及肿瘤标志物各异，治疗方案也有所不同。

事实上，除了高分化的浆液性卵巢癌，大多卵巢癌存在化疗药物耐受。因此，对上皮性卵巢癌进行严格分型并有针对性设计治疗方案，具有重要意义。因为类型罕见，病例数少，所以需要多中心合作来制定更好的治疗方案。

最近，医院的Reinou教授等对罕见类型的卵巢癌进行了分析，结果提示I型卵巢癌与II型卵巢癌的基因型、分子生物学特点及临床表型不同，其对于化疗耐药，不适于保守治疗。

对于复发性低级别浆液性卵巢癌和子宫内膜样癌，激素药物疗法是适用的。肾脏及胃肠道肿瘤的化疗药物可能同时适用于卵巢黏液癌。因为卵巢和肾脏透明细胞癌表达共同的基因型，所以卵巢透明细胞癌可能对于络氨酸激酶及血管生长因子抑制剂有效，文章最近发表在GynecologicOncology杂志上。

科学家们推测，卵巢癌来源于卵巢上皮单层细胞或上皮下囊肿或输卵管内皮细胞，主要分为浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌及黏液癌。其中，浆液性癌与输卵管内皮，子宫内膜样癌与正常内膜细胞，透明细胞癌与阴道上皮细胞，黏液癌与宫颈管腺体细胞或胃肠道粘膜存在较大相关性。

Kurman和Shih根据分子生物学及临床病理学特征将卵巢癌分为两类，I型和II型。I型包括低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌及黏液癌，通常由癌前病变逐步进展而来。此型多存在KRAS，BRAF，PI3KCA和PTEN基因突变。

然而，II型则包括高级别浆液性癌、肉瘤和未分化癌，II型常见于疾病进展期，恶性程度更高，其遗传表型不稳定，常见BRCA1或BRCA2基因突变，而高级别浆液性癌几乎均存在TP53突变。基因学的不同导致各型卵巢癌的临床特点及转移方式各异，同时治疗方法也存在差异。

低级别浆液性癌

上皮性卵巢癌中约75%为浆液性癌，其中70%为高分化浆液性卵巢癌。母乳喂养、输卵管结扎或口服避孕药可以降低高分化浆液性卵巢癌，但与低分化浆液性卵巢癌无明显相关性。研究表明，浆液性卵巢癌的病理分型与预后密切相关。近年来，Malpica等提出的二级分层系统更为常用（低分化浆液性卵巢癌，LGSC与高分化浆液性卵巢癌，HGSC），此系统基于肿瘤细胞的核异型性及细胞分裂数。

图1.低分化浆液性卵巢癌：高倍视野下分裂数少（小于12个）、染色质少、细胞核大小变异度低

图2.高分化浆液性卵巢癌

高分化浆液性卵巢癌与输卵管上皮内瘤变相关，而低分化浆液性卵巢癌则来源于卵巢上皮，这表明低分化与高分化浆液癌的病理机制是不同的。

免疫组化显示LGSC与HGSC表达不同的肿瘤蛋白，前者常见雌孕激素受体的表达，后者常伴随Ki67和p53基因突变，BRCA1及BRCA2突变见于18%-47%的HGSC患者。KRAS和BRAF以及MAP激酶常见于LGSC、黏液癌和子宫内膜样癌，HGSC则少见。胰岛素样生长因子通路及其下游因子PI3KCA和AKT，是LGSC的主要机制。

LGSC患者通常年轻，生存期比HGSC长。Bodurka等的回顾性研究显示，LGSC的3年无进展生存占55.9%，HGSC为27.7%，3年整体生存率分别为90.5%和67.6%，其他研究也显示LGSC和HGSC的5年生存率分别是40-56%和9-34%。但是，由于LGSC对于传统化疗方案不敏感，晚期患者的预后往往更差。因此，尽可能予以肿瘤细胞减灭术，是LGSC患者的首选治疗方法。近75%新近诊断的上皮性卵巢癌患者处于三四期，研究显示充分予以肿瘤细胞减灭术可以改善生存率。

最近妇产科肿瘤协会的三期临床试验表明，残余瘤是影响LGSC预后的唯一因素。

研究显示，LGSC对于一线化疗方案存在耐药性。一项回顾性研究显示，名新近诊断的II-IVLGSC患者，手术后予以铂类药物化疗，仅48%患者需行二次探查术。在新辅助化疗方案中，耐药比例更高，单中心的25例患者中仅4%对化疗有反应。LGSC对于卡铂、紫杉醇及环磷酰胺、吉西他滨、顺铂均耐药。体外实验表明，LGSC对于依托泊苷、阿霉素、拓扑替康敏感。

美国妇科肿瘤学组的II期试验表明，司美替尼（小分子MEK1/2抑制剂）对于复发性LGSC有效，15.5%的反应率，65%病情稳定，总体有效率80.5%，与应用芳香化酶抑制剂的疗效相近。

由于LGSC表达较多的ER/PR，激素疗法对于复发性LGSC疗效不错。关于芳香化酶抑制剂的使用时间尚无定论，可持续使用直至出现副作用、肿瘤复发或者进展。术后证实残留病灶阳性者可予以芳香酶抑制剂或贝伐单抗。关于术后首选的化疗方案，尚需讨论确定。手术是LGSC首选治疗方案，对于复发者也应积极行肿瘤细胞减灭术。术后或者不宜手术的患者宜行激素治疗，贝伐单抗是经NCNN认证的适用于所有上皮性卵巢癌的药物。无论单独使用或联合细胞毒性药物使用均有效。

CA-由MUC16基因编码，是高级别卵巢癌的预后检测指标，但是对于LGSC而言，术前CA-水平往往上升不明显。尽管术前CA-水平与生存率无关，但是化疗期间的CA-水平具有预后意义，第二疗程化疗前即转阴的患者，死亡率较低，因此，对于LGSC患者，建议监测CA-。由于LGSC生长缓慢，建议CA-升高或出现临床症状者行才需行影像学检查。

IGF家族的下调因子PI3K/AKT/MTOR是研究MEK抑制剂的靶分子，关于低级别浆液性卵巢癌的MEK抑制剂研究已经入3期试验阶段，主要对比了MEK与常用的阿霉素脂质体、紫杉醇、拓扑替康等化疗药物。另一项随机对照双盲II期试验，实验组应用Pimasertib（MEK抑制剂）和SAR（一种PI3K和MEK抑制剂），对照组应用Pimasertib和安慰剂，结果显示实验组的安全性和有效性更高。值得一提的两个研究是，卡铂/紫杉醇方案对比Pimasertib（MEK抑制剂）的随机二阶段交叉试验和研究Trametinib对于复发性或进展期低级别卵巢浆液性癌有效性的II/III期试验。

透明细胞癌

透明细胞癌约占卵巢上皮癌的3-12%，发病率仅次于高级别浆液性卵巢癌，尤其常见于日本，其生物学行为与其他类型的上皮癌相差很大。与浆液性腺癌相比，CCC患者往往更年轻，预后差，这可能是CCC对于化疗药物耐药导致的。CCC一般通过组织病理学的透明细胞及鞋钉细胞而诊断，而且分裂率低、遗传形状相对稳定。Sampson教授首先于发现了子宫内膜异位症与透明细胞癌相关。

关于CCC病因学的综述显示，透明细胞癌与妊娠期子宫内膜细胞具有相同的表型和基因型特征（Arias-Stellar反应）。转化因子及肝细胞核因子1β（HNF1β）是CCC主要的相关因子。HNF1β主要影响蜕膜化、子宫内膜分化及再生、激素依赖性、糖原合成、解毒作用、离子交换及细胞周期调控。CCC可以表达胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1），但是不表达雌激素受体及孕激素受体、WT1和p53，后者常见于其他类型的上皮性卵巢癌。子宫内膜异位症的反复出血造成铁离子超负荷，氧化应激致机体DNA发生永久性修饰改变，诱发致癌作用。

图3.透明细胞癌：可见大透明细胞及鞋钉细胞

肾脏透明细胞癌约占肾脏肿瘤的80%。最近的研究显示，不论是肾脏、卵巢还是子宫，透明细胞癌的基因表达谱是一致的。肾脏的透明细胞癌通常存在3号染色体短臂的等位基因缺失，VHL肿瘤抑制因子的基因失活。VHL相关的肿瘤由于表达较多的血管内皮生长因子，往往血供丰富。50%的卵巢上皮性肿瘤存在3号染色体短臂杂合性缺失。对于原发性CCC及转移性CCC，3号染色体短臂2区5亚区的杂合性缺失率分别为43%，50%或同时存在VHL肿瘤抑制因子的基因失活。

研究显示，CCC常存在VHL肿瘤抑制因子基因的失活。由于肾脏CCC与卵巢CCC存在相同的生物学特性，因此，对于转移性肾脏透明癌有效的药物对于卵巢CCC可能同时有效。

子宫内膜异位症相关的CCC存在较高的ARIDA1A变异（一种抑癌基因），这种变异也常见于CCC周边的内膜组织。ARIDA1A变异导致BAF减少，后者是SWI–SNF复合物的亚基，从而导致基因表达失调。I型子宫内膜癌和子宫内膜样癌同时存在这个机制，导致PTEN,K-RAS,PIK3CA和β-catenin蛋白的基因变异。

另外，MET/PI3K是卵巢CCC的主要信号通路。日本的一项微阵列比较基因组杂交技术研究显示，30%的原始卵巢CCC患者存在MET基因扩增，见于25%的卵巢癌细胞系，另外，20%的患者存在AKT2基因扩增（MET/PI3K通路的下调成分）。此项研究中的另外73名患者的CCC样本行PCR检测发现37%的患者存在MET基因扩增，此类患者预后更差。8.2%的患有存在AKT2基因扩增。

3.3%的卵巢透明细胞癌和41.4%的卵巢子宫内膜样癌患者同时患有子宫内膜癌，提示卵巢透明细胞癌并非是局限性疾病。卵巢透明细胞癌的转移机制尚未明确。一项针对44名患者的回顾性研究显示，25例复发，40%患者出现远处脏器转移，包括骨、乳腺和脑转移。一项纳入55例高级别浆液性癌的队列研究显示，由于卵巢透明细胞癌多转移至腹腔脏器，因此更常见淋巴结转移。

卵巢透明细胞癌对铂类药物及紫杉醇类药物耐药，因此晚期患者预后较差。耐药机制主要是药物稀释、化疗药物代谢过快及细胞增殖低下，后者对于顺铂类的药效影响最大。卵巢透明细胞癌细胞基因修复活动较强烈。尽管大部分研究样本量较少，且多为回顾性研究，但是结果显示铂类药物/紫杉醇类药物或伊立替康/铂类药物方案的疗效优于铂类药物单药化疗。Rose等人的研究表明，联合使用吉西他滨可以加强铂类药物的作用，减少耐药。

I期CCC患者接受手术及卡铂/紫杉醇静脉化疗后的生存结局与早期高级别浆液性癌患者相近。研究显示，卵巢透明细胞癌患者于化疗的前3周期受益，而高级别浆液性癌患者则为6周期。雌孕激素疗法对CCC无效，因为CCC很少表达雌孕激素受体，然而，全盆腔放疗效果尚可。Anderson博士的研究显示，腔内照射是有效的，尤其适用于局部复发的CCC。既往观点是，盆腔照射有利于清除微小肿瘤病灶，但回顾性研究显示，对于原发性CCC患者，术后予以静脉化疗，不论是否予以盆腔照射，盆腔总是最容易发生转移的，因此需要前瞻性研究证实放疗效果。

关于复发性CCC，尚无一线治疗方案。欧洲肿瘤协会的一项研究显示，cc患者中72名出现复发，其中25位对铂类耐药，18位患者对于铂类药物敏感，无化疗缓解期为6–12月，29位无化疗缓解期大于12个月，47%的复发患者根据无化疗缓解期使用铂类药物化疗，6–12月、大于12个月、大于24个月缓解期的化疗反应率分别为55%、%、80%，对于铂类耐药患者使用非铂类药物的反应率为33%，其中12位患者使用吉西他滨，反应率最高（66%），拓扑替康和阿霉素脂质体的反应率分别是33%和10%。因此，对于复发性CCC患者应该根据无化疗缓解期制定下一步化疗方案，对于铂类耐药的患者可以使用吉西他滨。

对于早期患者建议行全面肿瘤分期手术，对于晚期患者行化疗后行铂类+紫杉醇化疗后行肿瘤细胞减灭术，尽管此类型的卵巢癌对此方案耐药，铂类+紫杉醇仍是标准化疗方案。I期患者化疗3周期，对于难以全面分期或不宜手术的患者行6周期化疗。对于早期的局限于盆腔的病灶可行序贯化疗和盆腔外放射治疗。对于巨大包块和晚期患者，建议行基于铂类药物的化疗或使用其他临床试验药物，由于CCC高表达VEGF，复发患者考虑使用贝伐单抗或其他临床试验药物。若患者既往未接受过放疗或病灶局限，可使用局部放疗。

主要随访有无复发或转移征象，一项针对III/IV期卵巢上皮癌患者的研究显示对于CCC或粘液性卵巢癌患者，术后可随访CA。化疗结束后出现CA升高往往提示无化疗缓解期更短、生存期减少。

抗血管生成药物在抑制卵巢癌进展、转移中发挥重要作用，CCC也不例外，抗血管内皮生长因子及抗血小板源性生长因子理所当然成为治疗CCC的靶向药物。一项针对酪氨酸酶抑制剂的I/II期临床试验正在进行，同时台湾学者正在进行VEGF-R1-3型、PDGF-R-α、PDGF-R-β制剂的研究，此类药物已经在肺小细胞癌及肾细胞癌中得到细致的研究。舒尼替尼也已进入II期临床试验，卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断VEGF-R，正在应用于复发性CCC患者的II临床试验。

对于卵巢CCC，II临床试验显示替西罗莫司联合铂类及紫杉醇类药物可作为一线治疗方案。替西罗莫司作为MTOR抑制剂可以增强化疗药物的细胞毒性，日本学者比较了伊立替康/顺铂及紫杉醇/卡铂方案，结果显示前者总生存期更长，但二者的5年无进展生存期无差异。

卵巢子宫内膜样癌

卵巢子宫内膜样癌占卵巢上皮性癌的11%，平均发病年龄56岁，一般分化程度好，早期即被诊断，与子宫内膜异位症相关，可见子宫内膜样腺癌、鳞状细胞及纤维瘤细胞成分，高级别的卵巢子宫内膜样癌难与HGSC鉴别诊断，免疫组化及基因分型研究显示此型属于HGSC。卵巢子宫内膜样癌与内异症相关，反复周期性出血导致铁负荷过大从而导致基因突变，诱发癌变。

图4.卵巢子宫内膜样癌：拥挤的背靠背异型腺体细胞，少许基质浸润伴局部核分裂相

β-连环蛋白及抑癌基因突变与癌变相关，若微卫星不稳定基因高度表达则需要考虑诊断林奇综合征。卵巢子宫内膜样癌与子宫内膜癌一样表达波形蛋白及雌孕激素受体及PAX-8和CA。但前者一般不表达p16,P53和WT-1，钙结合蛋白及抑制素。若病理免疫组化提示p53,p16或WT-1则考虑诊断HGSC。

多见于围绝经期女性，50%患者为I期，15%为II期，此型预后优于浆液型癌，III或IV期患者的死亡率是早期患者的四倍，妊娠2次及以上患者的死亡率是单次妊娠或未孕患者的2倍。妊娠次数少的患者一般病理类型为中高分化。

NCCN指南建议分期手术或肿瘤细胞减灭术后，对于II–IV期患者考虑腹腔内灌注化疗，低分化IA期或者中低分化的IB/IC期患者考虑静脉化疗，对于早期非浆液性癌，3周期化疗与6周期化疗的无复发生存期并无差异。由于内膜样腺癌常常为雌孕激素受体阳性，可行激素疗法减少复发，如果为局部复发，可行二次手术治疗，对于初诊时CA升高者，应定期随访CA。

建议早期患者行全面分期手术、晚期患者行肿瘤细胞减灭术，中高分化的IA期卵巢子宫内膜样癌患者无需辅助化疗，对于I期低分化患者行紫杉醇/卡铂化疗方案3-6周期，II–IV患者给予其他剂量浓度。瑞士的一项关于子宫内膜异位症与卵巢透明细胞癌及内膜样癌相关性的研究正在开展，建议内膜样癌的术后放疗、二次减灶手术及复发患者的激素疗法。

卵巢黏液性癌

黏液性癌包括一系列疾病，包括良性黏液性囊腺瘤、交界性囊腺瘤、侵袭性腺癌，分界比较分明。囊腺瘤占10-15%，交界性瘤占67%，黏液性癌一般认为继发于胃肠道肿瘤，估计占11%，卵巢原发性黏液性癌占3.4-4.5%。黏液性癌分为上皮性及侵袭性黏液癌，后者浸润深度大于5mm（浸润型）或肿瘤大于1cm2（扩展型），前者预后较差。根据卵巢肿瘤大小及单双侧可以推算肿瘤为胃肠道转移还是卵巢源性肿瘤，单侧卵巢肿瘤且直径大于10cm的80%源于卵巢自身，双侧的94%源于胃肠道转移瘤，一般源于胃肠道肿瘤(45%）、胰腺癌(20%)、宫颈癌(13%)、乳腺癌(8%)、内膜癌(5%)。

病理若见良性黏液细胞、畸胎瘤或上皮移行细胞提示卵巢原发，而小的肿瘤细胞团、卵巢皮质浸润及浸润血管、卵巢门则提示转移瘤可能性大，但是病理学家往往难以区分交界性瘤与早期浸润癌。一项针对名患者的研究显示，其中44例诊断为卵巢原发性黏液性癌，而最终仅1/3患者确诊为卵巢源性黏液性癌。母乳喂养及口服避孕药可以降低非黏液性癌的发病率，但是并未降低黏液性卵巢癌的患病风险。而吸烟增加后者的风险。

图5.卵巢黏液性癌：可见弥漫性瘤细胞，但核分裂相很少见。

黏液性癌多存在K-Ras突变（40%-50%），结直肠癌的研究显示此基因突变多与远处转移相关，尤其是肺转移。K-Ras作为传导分子激活上皮生长因子受体，西妥昔单抗及帕尼单抗正是阻断这一通路的靶向治疗药物。此型肿瘤很少存在TP53及BRCA1、2变异，而18-20%的黏液性癌存在HER2扩增，因此对于HER2阳性的患者可以使用曲妥单抗。整体而言，黏液性癌预后由于浆液性癌，因为前者多为单侧卵巢的巨大包块，一般早期即被诊断，但是晚期患者预后较差。

早期患者不建议清扫淋巴结，因为此期发生淋巴结转移的几率不足1%，这点与浆液性癌不同，后者转移率为10-25%。黏液性癌一般对铂类耐药，中位生存期为12个月，死亡风险比为3.08，而其他上皮性癌为36.7个月。对于难治性患者联合应用伊立替康及丝裂霉素化疗生存期可达15.3个月，氟尿嘧啶是胃肠道黏液性癌的标准治疗药物，对于卵巢黏液性癌也可选择。但是这种推论仅限于实验室研究阶段，结果显示，奥沙利铂/5-氟尿嘧啶的效果优于铂类/紫杉醇方案。对于IA期患者不建议行术后辅助化疗，IC–IV期患者术后接受6周期静脉化疗，方案为卡培他滨或5-氟尿嘧啶，可联合使用贝伐单抗。

1/3的卵巢上皮癌可见CEA升高，而88%的黏液性卵巢癌可见CEA升高，其他类型的上皮癌仅19%可见CEA升高，其他在研究的指标有CA72-4、基质金属蛋白酶-9、CD40L、胰岛素生长因子结合蛋白-1、过氧化物酶及组织纤溶酶原激活物-1，但是尚未应用于临床检验。Src非受体酪氨酸激酶在肠道及卵巢黏液性癌中高度表达，且与肿瘤的复发及转移相关，靶向抑制剂有望成为新型治疗药物。

未来展望

I型卵巢上皮性肿瘤包括低级别浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌及黏液性癌，各型的基因型及临床表现各异，与常见的高级别浆液性癌也存在差异。因此，根据肿瘤亚型制定个体化化疗方案有利于改善患者的生存质量。尽管一种卵巢肿瘤很少同时存在多种类型癌细胞病变，但是某些种类的肿瘤可能需要「鸡尾酒疗法」以杀灭各型上皮成分。因此，既往的铂类/紫杉醇不再是适用于各型卵巢癌的万金油方案，各中心应加强合作创新，拓展药物治疗方向，努力改善卵巢癌预后。

重点小结

1.I型卵巢上皮性肿瘤与常见的高级别浆液性癌存在差异，应区分治疗。

2.低级别浆液性癌、透明细胞癌、子宫内膜样癌及黏液性癌，各型的基因型及临床表现各异。

3.所有I型卵巢上皮性肿瘤对于化疗药物已耐药，传统的化疗药物仅部分有效。

4.激素疗法适用于低级别浆液性癌及子宫内膜样癌的辅助治疗或复发后治疗。

5.应用于结直肠癌的化疗药物可能对卵巢黏液性癌同样有效。

6.肾细胞癌及卵巢透明细胞癌具有相似的基因表型，酪氨酸激酶抑制剂及血管生长因子抑制剂可能有效；

7.后续的多中心合作研究应该继续开展以进一步理解这类罕见肿瘤类型的发病机制及特点。