一周至荟晚期肺癌治疗指南出炉,卵巢癌白

聚焦热点前沿，汇聚一周精彩，上周癌症领域又有了哪些进展，我们一起来回顾一下吧！

一周热点

1.卵巢癌新款维持疗法获批，显著推迟肿瘤进展

近日，美国FDA宣布批准阿斯利康（AstraZeneca）的Lynparza（olaparib）片剂，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。这些患者在先前接受铂类化疗后，正处于完全或部分缓解期。

olaparib是一款口服聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可以利用肿瘤DNA损伤反应（DDR）通路缺陷来杀伤癌细胞。

在两项临床试验中，研究人员进一步评估了这款药物作为维持疗法的可行性。在第一项名为SOLO-2的临床试验里，研究人员招募了名复发性卵巢癌、输卵管癌、或是原发性腹膜癌患者，她们都带有gBRCA突变，且正处于铂类化疗后的缓解期。研究发现，接受olaparib治疗（mg，每日口服两次）的患者，无进展生存期（PFS）为19.1个月，相较对照组的患者（5.5个月）得到了显著延长，肿瘤进展推迟3倍多。

在另一项代码为NCT的临床试验里，研究人员招募了名患者，她们的BRCA突变状况未纳入考量。研究发现，服用olaparib（mg，每日口服两次）的患者，中位无进展生存期为8.4个月，也显著超过了对照组的4.8个月。基于这两项试验结果，美国FDA批准了olaparib的片剂，作为这些适应症的维持疗法。值得注意的是，olaparib片剂与olaparib胶囊并不能通用。

2.白血病新药获批，缓解率提高近3倍

近日，辉瑞（Pfizer）宣布，美国FDA加速批准了新药BESPONSA（inotuzumabozogamicin）上市，治疗成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病（B-cellprecursoracutelymphoblasticleukemia）。值得一提的是，这是首款获得美国FDA批准的靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）。

本次临床研究中，研究人员共招募了名成人患者。其中一部分接受BESPONSA治疗，另一部分接受化疗。研究发现，BESPONSA组中，患者的完全缓解率（CR）为81%，而化疗组的数据仅为29%。在取得完全缓解的所有患者中，接受BESPONSA治疗的患者中没有最小病灶残留（MRD）的比例也更高，为78%，化疗组是28%。此外，BESPONSA组患者的中位数总生存期为7.7个月，化疗组的数据为6.2个月。安全性方面，研究人员指出这款新药可能会带来肝毒性。

基于BESPONSA在临床上为患者带来的改善，美国FDA在其申请上市后曾授予它优先审评资格，并于今日加速批准这款新药上市。

3.终获认可！新型免疫疗法获批进入Ⅲ期临床

8月15日，FDA移除了CEL-SCI公司头颈癌在研新药Multikine临床试验的禁令，所有与该药申请相关的临床试验都可以继续进行。Multikine的Ⅲ期临床试验的继续进行有望给广大头颈癌患者带来福音。

头颈癌特指位于颈部、嘴巴、鼻子和喉咙的鳞状细胞癌。根据世界卫生组织(WHO)的数据，全球每年大约有55万例头颈癌病例，致约30万人死亡。导致头颈癌的风险因素包括酗酒、吸烟以及致癌性人类乳头瘤病毒(HPV)。

Multikine是一款白细胞介素注射剂，是一种全新的免疫疗法。在同行评议的科学期刊中发表的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究和病理学数据表明，Multikine的抗肿瘤的效应源自于以下几个方面：Multikine有可能识别和结合癌细胞上的多种不同抗原(或受体)，可以直接影响或杀死癌细胞。Multikine可能向免疫系统产生抗肿瘤的免疫反应信号，使其余的癌细胞更容易受到放疗和化疗的影响。Multikine通常在肿瘤周围和淋巴结附近注射，由于这些区域最有可能发生肿瘤转移和复发。

4.BMS肾癌组合疗法Opdivo/YervoyIII期仅达一项关键终点

近日，施贵宝公布了其Opdivo/Yervoy组合作为一线疗法在晚期肾癌（RCC）病人与舒尼替尼比较的三期临床CM的顶层数据。O/Y组合的应答率为41.6%，舒尼替尼为26.5%，达到这个一级终点。但是这个组合错过mPFS这个一级终点（11.6对8.4个月，但未达到统计显著）。这个试验将继续进行，等待另一个一级终点OS的结果。

Opdivo是一款PD-1抗体，可通过抑制人体内的PD-1/PD-L1通路，激活人体自身免疫系统对抗体内的肿瘤细胞。先前，它已得到了美国FDA的多项批准，用于治疗晚期黑色素瘤、肺癌、转移性肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌以及局部晚期或转移性尿路上皮癌等疾病。

5.晚期肺癌最新治疗指南出炉

近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了晚期非小细胞肺癌治疗指南，加入了免疫疗法的内容，并且更新了对有EGFR、ALK和ROS1基因突变的患者的靶向药指导。

指南内容更新

（1）一线治疗：

①对EGFR突变阴性，ALK重排阴性和ROS1重排阴性的患者：

●对肿瘤中PD-L1高表达（肿瘤比例评分TPS≥50%）患者，建议单独使用派姆单抗（Keytruda）；

●不建议使用其它检查点抑制剂，或检查点抑制剂组合疗法，或免疫疗法与化疗组合疗法；

●对PD-L1低表达（TPS50%）的患者，医生应提供标准铂类化疗；

②对EGFR突变阳性，ALK重排阳性或ROS1重排阳性的患者建议不变，具体见下：

●对EGFR敏感突变患者，建议使用阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼；

●对ALK重排阳性患者，建议使用克唑替尼；

●对ROS1重排阳性患者，建议使用克唑替尼

（2）二线治疗：

●对肿瘤中PD-L1高表达（TPS≥1%）患者，如果未使用过免疫疗法，建议使用纳武单抗（Opdivo）、派姆单抗或阿特珠单抗（Tecentriq）；如果肿瘤中PD-L1表达低（TPS1%），或PD-L1表达水平未知，建议使用纳武单抗、阿特珠单抗或化疗；

●不建议使用其它检查点抑制剂，或检查点抑制剂组合疗法，或免疫疗法与化疗组合疗法；

●对使用免疫检查点抑制剂作为一线疗法的患者，医生应该提供标准化疗；对有EGFR敏感突变或经过一线EGFR靶向治疗后疾病进展的患者，如果肿瘤有TM突变，建议使用奥希替尼（泰瑞沙），如果没有TM突变，建议使用化疗；

●对ROS1重排阳性但未使用过克唑替尼的患者，建议使用克唑替尼，如果使用过克唑替尼，应该提供化疗；

●还没有足够的数据支持或反对使用免疫疗法作为三线治疗；

●建议从诊断开始同时使用缓和治疗

ASCO强调，这些建议是基于患者已经经过EGFR/ALK/ROS1基因检测。并且强调虽然免疫疗法可以为部分患者带来生存益处，但不是每个患者都能对其有反应。

一周前沿

1.Gastroenterology：新研究揭示ESCC的发展和转移，BRAP、NF-κB可能是潜在靶点

近日，中国医学科学院和北京协和医学院的林东昕院士和吴晨教授在消化领域顶级期刊《Gastroenterology》上发表研究，他们发现BRCA1相关蛋白BRAP是食管鳞状细胞癌（ESCC）发展、转移的重要蛋白，显著增强了ESCC的侵袭性！这也为ESCC的精准治疗提供了一个可能的靶点。

通过全基因组关联研究（GWAS），吴教授曾连续4年在《NatureGenetics》杂志上发表文章，他们陆续发现了11个与ESCC发病风险或是患者预后及存活时间存在相关性的基因座（以基因表达蛋白的功能划分，如果不同基因功能相近，那么可以看做是一个基因座上的）。

患者的预后和存活时间与肿瘤的侵袭性和转移能力密切相关，于是研究人员希望在这些“候选人”中确定是不是真的有哪位促进了ESCC的进展，增加了肿瘤的侵袭性和转移，将相关性进一步确定为因果性。

在这次新的研究中，他们对相关的47个基因及表达的蛋白进行了逐一地排查，最终发现，BRCA1相关蛋白（BRAP）正是他们要找的这个“关键一号”。

BRAP蛋白结构示意图

在体外的3个癌细胞系的实验中，47个基因中的10个促进了癌细胞的迁移，8个抑制了迁移。在它们之中，有两位表现特别“出色”，一个是糖蛋白基因AHSG，还有一个就是BRAP，当敲低它们时，三个细胞系中癌细胞的迁移都被抑制，而其他的都只能作用于一个或是两个细胞系。

接下来，研究人员检测了他们跟踪随访的94位确诊ESCC患者的AHSG和BRAP的水平，利用统计学方法计算出了这两个基因与生存时间之间的相关性，发现高表达BRAP患者的死亡风险竟然会比低表达患者增加%（风险比HR＝2.41）。此外，生存期缩短也与BRAP的高表达显著相关（I、II期患者风险比为3.43，III、IV期患者为2.00）。90%的肿瘤组织与非肿瘤组织相比都有BRAP的高表达，而AHSG却没有发现这些表现和相关性。

于是研究人员开始专注于BRAP，BRAP是BRCA1的相关蛋白，可以识别BRCA1的信号，在乳腺癌和卵巢癌中都发挥着作用。当研究人员将敲低了BRAP的癌细胞系转移到小鼠体内后，与未敲低的相比，肿瘤的肺转移得到了很好的抑制。

究竟BRAP是通过什么途径增加了癌细胞的侵袭性，导致了ESCC的转移呢？通过对过去研究的回顾，研究人员发现敲低冠状动脉内皮细胞的BRAP会抑制NF-κB（一种转录因子蛋白）信号通路[8]，而NF-κB信号通路的异常激活又与多种癌症的进展和转移有关[9]。因此，研究人员猜测，可能在ESCC中，BRAP也是通过NF-κB通路来介导肿瘤转移的。

NF-κB结构

通过抑制BRAP蛋白，研究人员发现NF-κB通路的信号有90%被抑制，同时，NF-κB蛋白的核易位也被抑制。这是什么意思呢？在正常细胞中，NF-κB会和另一个抑制它的蛋白结合形成复合体，这样的NF-κB处于失活状态，默默地生活在细胞质中，不能“搞事情”。

然而当出现了一些炎症因子或紫外线等外界刺激时，这个抑制蛋白会“背叛”、脱离它们的复合体，被修饰后降解，没有了抑制蛋白，NF-κB就从失活状态被“激活”了，挣脱了“束缚”的它会迅速从细胞质进入细胞核，这就是NF-κB的“核易位”。进入细胞核后，作为一个转录因子，它会诱导与它相关基因的转录，开启了NF-κB信号通路异常激活的大门，NF-κB就会开始“搞事情”，助力肿瘤的发展了。

当研究人员刺激BRAP过表达时，NF-κB的核易位也相应地增加了。这说明，ESCC的发展是通过BRAP的过表达，刺激NF-κB核易位的发生，使得NF-κB信号通路被“打通”，然后帮助ESCC发展和转移。

当研究人员用NF-κB抑制剂PDTC来处理ESCC细胞系时，癌细胞的迁移和发展被抑制，BRAP的表达量也得到了控制。于是，研究人员坐实了他们的观点：ESCC能嚣张地发展和转移正是因为BRAP开辟了NF-κB这条“阴险小路”。

除此以外，研究人员还一举发现了两个BRAP的帮凶——基质金属蛋白酶9（MMP9）和血管内皮生长因子C（VEGFC），它们也已经被发现可能会通过NF-κB来促进癌症的进展或转移。在这次的研究中，ESCC细胞系BRAP过表达也“带动”了MMP9和VEGFC水平的升高，相应的，敲低BRAP则明显降低了MMP9和VEGFC的水平。

综合这些发现，研究人员总结，ESCC的发展和转移是通过BRAP—NF-κB这条通路导致的，这是首次揭示出过表达的BRAP是NF-κB信号通路异常激活的重要因素，也提示其他的研究人员，BRAP和NF-κB都可能是治疗ESCC潜在的重要靶点。

2.Nature子刊：CRISPR应用助科学家找到恶性脑瘤关键基因突变

8月14日，来自于耶鲁大学、瑞士巴塞尔大学的研究团队在《NatureNeuroscience》期刊在线发表最新研究成果——利用改造版CRISPR技术寻找到导致脑胶质母细胞瘤的基因突变。

文章共同通讯作者、耶鲁大学系统生物学研究所的遗传学助理教授SidiChen希望能够突破难关。作为耶鲁癌症中心的一名成员，他和团队专注于新工具的开发，用于解析癌症发生、发展、转移等过程的一系列问题，从而为其诊疗提供新的线索和方向。

导致脑胶质母细胞瘤的基因突变有哪些？SidiChen和巴塞尔大学RandallPlatt教授课题组合作开发了一种改良版的CRISPR基因编辑和筛选技术（由腺相关病毒介导），以患有胶质母细胞瘤的小鼠为模型，寻找致癌的主要驱动基因。

他们评估了超种基因突变组合，从中发现了多种可能引发癌症的组合，例如B2m-Nf1、Mll3-Nf1和Zc3h13-Rb1组合导致癌变。

此外，他们还发现2个基因突变——Zc3h13和PTEN基因，通过影响Rb1基因突变的表达，增强肿瘤对化疗药物的耐药性。

这些信息有助于医生针对特定的患者进行“量身定制”的治疗。利用CRISPR技术可以用于寻找其他癌症的诱因，也可以为药物研发寻找特定的目标。

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