从抗血管生成TKI联合化疗的双口服方案治

8月3日，由中山大学肿瘤防治中心妇科黄欣教授作为通讯作者、蓝春燕教授为第一作者的“阿帕替尼联合口服依托泊苷治疗铂耐药或铂难治卵巢癌的Ⅱ期、单臂、前瞻性研究（AEROC）”在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）杂志[LancetOncol.Aug3.doi:10./S-(18)-8]，该研究开创性地提出了阿帕替尼联合依托泊苷“双口服”方案，并取得良好的效果。本期科研背后特别邀请到两位研究作者来与大家分享研究背后的故事，聊聊“命中”LancetOncol的难忘经历。

文章通讯作者黄欣教授

临床现状

晚期卵巢癌的复发率高，且几乎所有铂敏感型患者最终都会发展为对铂类耐药。而铂耐药型卵巢癌患者的治疗选择非常有限，可选用的单药化疗方案客观有效率（ORR）大约只有10%~30%，中位无进展生存（PFS）期仅为3~4个月。因此，临床上寻找新的有效药物治疗铂耐药患者显得尤为迫切。

研究背景

根据国外文献报道，抗血管生成药物血管内皮生长因子（VEFG）单克隆抗体或靶向血管内皮生长因子受体（VEFGR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与化疗药物的联合使用，能改善铂耐药型卵巢癌患者的PFS。

然而，目前多种抗血管生成的TKI暂时还未在中国大陆上市，这在一定程度上影响了其在临床的应用推广。

科学假设

抗血管生成的TKI与传统的卵巢癌口服化疗药物组成“双口服“方案，能提高疗效，并且使用简便，无须住院输液治疗，大量节省医疗资源。

研究团队成员合影

研究方法和结果

这是一项前瞻、单臂、开放性Ⅱ期临床研究，采用simon二阶段的设计，预计需要入组35例铂耐药复发的卵巢癌患者。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST，v1.1），所有患者均有可测量病灶。阿帕替尼起始剂量为mg，口服，每天一次；口服依托泊苷起始剂量为50mg，每天一次，共14天，每21天为1个周期；依托泊苷最多使用6个周期。研究用药直至疾病进展或毒性不可耐受。

结果显示，在意向性治疗人群中，ORR为54.3%，疾病控制率（DCR）为85.7%；在符合方案人群中，ORR为61.3%，DCR为96.8%。中位PFS期为8.1个月。最常见的3~4级毒副作用包括：中性粒细胞减少（50%）、乏力（32%）、贫血（29%）及口腔炎（24%），未发生治疗相关的死亡。

体会分享

创新的“双口服”方案

研究设计之初，本团队一直在“纠结”采用阿帕替尼与何种化疗药物组成的联合方案会疗效更佳。从临床前研究结果来看，阿帕替尼与多种化疗药物联合均有协同作用。本研究最终选择了阿帕替尼与口服依托泊苷联合，其主要原因在于，依托泊苷在铂耐药型复发卵巢癌的ORR为26.8%，与其他二线单药治疗相比疗效相当，但它是口服制剂，这样的双口服组合方案给药非常方便，也是一个全新、首创的组合。

临床病例讨论

细致又忐忑地回复评审意见

在投稿LancetOncol杂志后大约一周，我们就等来了评审意见——“大修（majorrevision）”，心情是既兴奋又担忧——评审专家提出了超过50个问题，但编辑只留给我们10天左右的修改时间——真可谓是“时间紧、任务重”。

本研究为研究者发起的临床研究，因此我们的团队成员不得不在承担繁重的临床工作的同时，加班加点地完成文章“大修”任务。除了需要补充编辑和评审专家要求的海量数据以外，还需要提供部分患者的原始CT图像及原始数据。有些问题问得非常尖锐，例如有两位评审专家同时问到了“为什么会想到使用阿帕替尼与依托泊苷这两种药物的联合”，感觉似乎回答稍有不慎就会“粉身碎骨”。在黄欣教授的带领下，本团队分工合作，对评审专家的每一个问题进行客观而严谨的回答。对于专家提出的我们在首次投稿文章中未予披露的数据，均查阅原始资料后进行了相关数据的增补。

坦白而言，在这短短10天的文章修改过程中，笔者本人一直是在患得患失、惶恐不安的状态中度过。虽然“大修”给了我们希望，但众所周知，LancetOncol是国际顶级的肿瘤学期刊，能被其收录的文章少之又少。所以，在此需要特别感谢的是在文章修改过程中给予我们大力支持的专家和同事，包括素未谋面的本中心实验研究部贝锦新教授和预防医学部谢传波博士，他们的鼎力相助让论文修改和评审意见回复得以高效顺利进行；本中心的统计学专家柳青教授，在评审专家提出“文章中某个统计人群的定义需要修改”时，给予了我们指导和肯定，让我们谨慎地回复专家评审意见，并依然坚持沿用原来的定义，而从评审专家之后再次发来的意见中也可以看到，他们确实接受并肯定了我们最初的定义。

在这个过程中，最让我们讶异的是，“大修”的首次修改回复的篇幅居然超过了文章正文。首次修改提交约一周后就迎来了第二次修改，这次的专家评审意见温和了许多，从中也可以看出编辑和评审专家对我们的首次修改是比较满意的。历时约一个半月，经过三次修改后，文章被接收了（accepted）。这与团队全体成员的精诚协作密不可分，也与本中心为这项研究的开展提供了一个高水平的平台支撑不无关系。

被LancetOncol青睐的主要原因

本研究虽然只是一项研究者发起的Ⅱ期临床研究，但锐意创新，大胆尝试采用了阿帕替尼联合依托泊苷的双口服治疗方案，并且选用铂耐药型卵巢癌患者作为研究对象，观察到了令人鼓舞的临床疗效。

这项研究结果能获得LancetOncol杂志评审专家和编辑的青睐而得以发表，一方面充分体现了国际同行对本研究的高度认可，另一方面，也开创了铂耐药型卵巢癌患者门诊口服靶向联合化疗药物治疗的先河，具有重要的现实指导意义，今后有望改写临床卵巢癌治疗指南，期待该方案Ⅲ期临床研究的开展进一步夯实数据，造福更广大的患者。

作者

蓝春燕黄欣（中山大学肿瘤防治中心）

编辑

豆豆（中国医学论坛报）