卵巢癌领域,PARP抑制剂数据汇总,恒瑞

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我们正处于做药的黄金时代，PD-(L)1靶点的成功，使得肿瘤免疫治疗进入史无前例的盛况。任何理论上的可成药的靶点，如CD47、LAG3、OX40、TIGIT，在资本热潮的助推下，都有大量的Biotech企业在探索。都在预测PD-(L)1之后下一个引领肿瘤免疫治疗时代的新君究竟是哪一个靶点。本文汇总介绍下PARP抑制剂相关信息，以飨读者。——卵巢癌治疗进展——

女性生殖器肿瘤主要有三大类，宫颈癌最常见，其次子宫内膜癌，卵巢癌位居第三。三种肿瘤中，卵巢癌发病率不高，但死亡率却最高，严重威胁女性的健康。

年，中国卵巢癌的发病人数达到5.02万人，并于年增长至5.39万人，年至年的复合增长率为1.8%。根据弗诺斯特沙利文报告，估计卵巢癌的发病人数将继续增长，到年将达到5.81万人，于年至年的复合年增长率为1.5%，及到年将达到6.18万人，于年至年的复合增长率为1.0%（如图1）。

图1中国卵巢癌发病人数（年至年（预计））

卵巢癌之所以有较高的死亡率，主要有两方面原因：第一，卵巢肿瘤一般位于盆腔深部，不容易被发现；第二，早期检测手段有限，居民健康意识不足，70%~80%的患者发现时已是晚期。目前，卵巢癌发病正呈现年轻化趋势，对女性健康的威胁也越来越大。

卵巢癌治疗方面，通过标准的减瘤手术联合铂类为基础的化疗的治疗方案，虽然大多数卵巢癌晚期患者最初对治疗有响应，但70%的患者仍会复发，五年生存率不足40%，且复发患者较易产生铂类耐药问题。因此，临床专家一方面致力于寻找减少卵巢癌复发并可用于维持治疗的方法，另一方面同时探索铂耐药后的新的治疗手段。

——PARP抑制剂是卵巢癌维持治疗的新选择——

近年来，PARP抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。对于铂敏感复发的患者，尤其是存在BRCA基因突变或HRD阳性的患者PARP抑制剂为治疗提供了新路径（详见表1）。

表1中国相关指南中关于PARP抑制剂用于卵巢癌的维持及治疗方案

阶段

治疗方案

一线治疗

术后辅助化疗

一线维持治疗

BRCA1/2突变：

奥拉帕利±贝伐单抗

尼拉帕利

野生型BRCA1/2，HRD阳性：

奥拉帕利±贝伐单抗

尼拉帕利

野生型BRCA1/2，HRD阴性：

尼拉帕利

二线治疗

化疗

二线治疗后的维持治疗

铂敏感复发

奥拉帕利

尼拉帕利

后线治疗

铂敏感复发

BRCA1/2突变

奥拉帕利

HRD阳性

尼拉帕利

铂耐药复发

BRCA1/2突变

奥拉帕利

尼拉帕利±派姆单抗

来源：卵巢癌诊疗指南（年版）；

卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南（年版）

——PARP抑制剂作用机理——

BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起同源重组缺陷（homologousre 　　

试验设计非常巧妙,紧随其后的是君实生物,也开始在后线开3期试验,同时,在一线单药维持治疗上与恒瑞进行直接竞争。

——PARP抑制其他癌种拓展——

目前，国内PARP抑制剂竞争日显白热化，恒瑞已经针对氟唑帕利开展了26项临床研究，涉及小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等，其中4项进入III期临床。另外，豪森药业的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利正处于上市申报阶段。此外，国内英派药业、君实生物、迪诺医药、青峰药业等的PARP抑制剂也分别进入临床III、II期。

PARP抑制剂的未来

PARP抑制剂有望成为治疗某些癌症的主力，而关于PARP超家族其它成员不断积累的新发现可能会促进first-in-class的用于肿瘤和非肿瘤适应证的新候选药物的开发。PARP抑制剂不仅针对癌症有良好的效果，对于其他非肿瘤领域，如危重症、急性肺损伤、肺纤维化和急性/慢性神经系统疾病。PARP抑制剂可治疗多种不同疾病的潜能有望被充分发掘，为更多患者，尤其是缺乏有效治疗选择的患者，带来新的选择。

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