欧洲肿瘤标志物小组指南上皮卵巢

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目的

介绍欧洲肿瘤标志物学组在上皮性卵巢癌患者血清标志物中的最新进展。

方法

系统调查-年间的文献资料。这些文献均通过证据水平和推荐强度进行评价。

结果

在有症状的患者中，CA由于其低敏感性（早期上皮性卵巢癌中50-62%）和有限的特异性（94-98.5%）并没有被推荐作为一种筛查手段。包括CA、阴超、更年期状态的恶性指数的风险被推荐用于盆腔肿物的鉴别。由于HE4比CA有更高的特异性，特别是对于绝经前女性，因而它可能会被单独或作为卵巢恶性肿瘤评分的一部分用于鉴别盆腔包块。CA可以用于对一线化疗反应的监测，使用之前公布的妇科肿瘤组的标准，即至少减少50%的预处理样本为70kU/L或更大。CA在术后监测中的作用尚不清楚。尽管一个前瞻性随机试验表明早期的基于CA升高的化疗对生存没有影响，欧洲肿瘤标志物小组指出，在这种情况下，应该对CA进行监测，特别是如果患者打算进行二次肿瘤细胞减灭术。

结论

目前CA仍然是上皮性卵巢癌最重要的肿瘤标记物，不包括粘液性肿瘤。

CA是目前唯一一种用于上皮性卵巢/输卵管或原发性浆膜性腹膜癌管理的血清学生物标志物。CA的参考区间为≤35kU/L。在正常女性月经期、妊娠期和非恶性的妇科疾病中，如卵巢囊肿、子宫内膜异位症、子宫腺肌症和子宫平滑肌瘤，CA也可以升高。高血清浓度也可能发生在一些良性的非妇科疾病中，如腹膜、胸膜、肌骨炎性疾病以及盆腔炎、肝、肾和心脏疾病（图1）。此外，在大多数类型的晚期腺癌(包括乳腺、结直肠、胰腺、肺、子宫内膜和子宫颈）中的浓度也会升高（图2）。在患有上皮性卵巢癌的女性中，大约80%患者的CA浓度在35kU/L以上，其中临床分期I期患者中升高的占50-60%，II期患者升高的占80-90%，III期或IV期患者升高的＞90%。然而，在浆液性上皮性卵巢癌患者中，其浓度升高的频率最高，其次是子宫内膜样和透明细胞型。CA在单纯黏液性肿瘤中不表达，在这种组织学类型的卵巢癌患者中是无效的，在这些患者CEA或者CA可能是更好的标记物。

方法

计算机检索Medline数据库，使用以下标准：HE4、卵巢癌、CA；筛查或诊断或预后或监控；卵巢癌或HE4，或CA。筛查发表日期为年1月1日至年12月31日。所有的标题都是通过搜索生成的，并且对摘要进行了审查，然后被选中的文章获得完整的文章。这些文章都分别通过证据等级(LOE)和推荐强度评估（表1和表2）。早先的指南文章和他们的参考文献也被搜索过。文献检索得结果是根据标记效用的类型来构造的（表3）。

结果

CA筛查

美国的前列腺、肺、结直肠和卵巢癌试验是一项随机对照试验，在3年至年期间，共有78,名年龄在55岁至74岁之间的女性参与。尚无证据表明，使用CA和阴道超声检查与早期疾病有关。此外，两组的卵巢癌死亡率都是相同的。日本一项在年和9年之间的更早期多中心随机对照研究发现，绝经后的妇女被分配到筛查组(n=41,)或对照组(n=40,)。筛查组进行盆腔检查、阴道超声和CA检测。对照组的妇女中没有这些检查。该研究表明一种检测阶段减少；然而，目前对两组死亡率的分析还没有报道。在一项单臂前瞻性研究中，自年至年进行的肯塔基大学卵巢癌筛查试验，每年对名女性进行超声和CA筛查。合格标准包括所有50岁以上的无症状妇女，以及25岁或以上的妇女，并有记录的卵巢癌家族史。虽然没有对对照组进行随机化，但有一个历史对照组，包括在研究期间被诊断为卵巢癌的名患者。试验表明，在检测阶段和生存期都有下降。另一项来自美国的单臂前瞻性多中心研究，研究了在名绝经后妇女中使用卵巢癌算法的两阶段卵巢癌筛查策略的效用。CA超过35kU/L将进行超声检查。这个研究结果显示了99.9%的特异性和40%的阳性预测值。卵巢癌筛查联合国协作试验正在进行中。从年到年，有,名年龄在50岁至74岁之间的绝经后妇女被随机分配到每年经阴道超声检查(N=50,)或在CA浓度升高时每年CA联合阴超检查(N=50,)，或者不进行调查程序(N=)。该试验预计将于年完成，早期诊断对卵巢癌死亡率的影响有待于对这些数据的分析。目前，这些主要试验的结论是由于CA敏感性和特异性的限制，在临床试验范围之外的无症状妇女的使用不能用于一般人群筛查(表4)。然而，CA与经阴道超声结合，在BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因的遗传改变中，可能在早期发现卵巢癌的女性中发挥了作用，在这些基因中，BRCA1携带者和BRCA2携带者的一生中罹患卵巢癌的风险约为40%。然而，目前还没有证据表明卵巢癌筛查会导致早期阶段的疾病，或者它降低了卵巢癌的发病率或死亡率。在这些妇女中最好的预防是双侧输卵管卵巢切除术。

鉴别诊断

绝经后妇女CA浓度大于35kU/L应考虑行阴道超声检查和计算机断层扫描。据报道，CA浓度超过95kU/L，可鉴别盆腔良恶性肿块，其阳性预测值为95%。对于绝经前的妇女，美国妇产科学院建议盆腔肿块和CA浓度大于kU/L的患者应咨询妇科医生。计算恶性肿瘤指数的算法(RMI)是由Jacobs等人和Tingulstad等人开发的，分别为RMI1和RMI2。两种RMI评分系统是超声评分*更年期指数*CA浓度（表5）。RMI1和RMI2评分之间的差异是超声结果的数量。有三项研究比较了2个RMI系统，用得分值大于表示恶性程度。RMI1和RMI2评分的有效性是相似的。另一种算法是与许多专门从事骨盆超声检查的欧洲中心（国际卵巢肿瘤分析组）合作开发和验证的，该算法提出了CA浓度联合超声检查在鉴别良恶性卵巢肿瘤中的应用的建议。在这些专家中心的控制下，超声检测标准进表现得比RMI1好。然而，同样的小组在最新版本的算法中重新引入了CA。国家健康和护理研究所已经介绍了在有症状的妇女中早期发现卵巢癌的指南，供全科医生使用。该指南的潜在优势和不足之处已经被讨论，重点是在绝经前妇女中使用CA，因为在绝经前的妇女中，其使用量的增加可能导致卫生保健资源的浪费。来自不同科学社会的建议见表4。

预后

基于一个单一测量的预后

术前，疾病的初始分期是一个重要的预后因素。然而，有人指出术前CA浓度大于65kU/L的患者，单因素和多因素分析其5年生存率显著低于CA浓度小于65kU/L的患者。对于包括早期疾病(IA,B,C)在内的研究，初始CA值与组织学（浆液性或非浆液性）更密切相关。Pratetal和Xu等人基于多因素分析的研究表明初始治疗后的最低浓度和随访可能提供总体生存(OS)的预后信息。然而，这一信息需要得到证实，因为在化疗后观察到CA短暂升高并不罕见，很可能反映了肿瘤坏死和循环CA的释放。最后，还没有一致的结论去区分选择初始最优的细胞减灭术的患者(可以在化疗前降低CA)和必须依靠化疗而选择新辅助化疗的患者。同样地，单点CA的测量不会改变正在进行的主要治疗，并且只提供有限的预后信息。不同研究的不一致结果也可能是因为CA对所有上皮性卵巢癌类型的非特异性使用。

基于测量变化的预后

Markman等报道称在最初的2个铂类化疗周期中，CA浓度降低50%或更大，是OS的一个强有力的独立预后指标。Riedinger等报道称在个IIc到IV期接受紫杉醇或铂类化疗的患者中，有1/3的CA下降模式是双指数，半衰期超过14天，表明CA持续存在，化疗反应不佳，生存能力下降。VanAltena等人发现，在标准一级治疗后达到完全临床缓解且CA低于5kU/L的患者比CA在6-35kU/L之间的患者有更长的无进展生存期和总生存数。总的来说，所有调查人员都报告说，长时间的半衰期预示着CA的持续生产，预示着对化疗不敏感。表4提供了不同科学社会的建议。

监测

利用CA来监测肿瘤反应，最初是为评估复发性疾病的新疗法而开发的。然而，在初级治疗中也可以考虑上述标准，因为CA在常规临床实践中使用。

定义下降的标准

Rustin等提出CA下降定义为至少减少处理前浓度的50%或降低75%。如果治疗前的CA值至少是正常值上限的两倍，可以用CA来评估患者。妇科肿瘤组在年达成共识，将Rustin等提出的评估标准进行简化，并纳入实体肿瘤的反应评估标准中，用于卵巢癌的一线临床试验。CA反应的定义是CA水平至少降低了与预处理前的50%，并且必须确认并维持至少28天。另一种定义是由Tuxen等人提出的，他根据对标记的分析和生物变化的统计估计，以减少浓度为基础的解释。在对乳腺癌和前列腺癌患者进行监测时，也提出了一种类似的方法来解释生物标志物的变化。

定义升高的标准

Rustin等人提出的标准依赖于CA浓度。对于在一线化疗中正常进行的预处理浓度升高的患者，标准要求将浓度增加到正常值上限的两倍(＞70kU/L)。对于那些处理前浓度增高而从未恢复正常的的患者来说，升高的标准是最底值的两倍。Tuxen等还提出了2个标准，这取决于是否在截点之前开始增加。对于开始低于截止值的增量，该标准在截止阀值上显著增加。对于从上到下的增量，标准是从基线浓度的显著增加。

肿瘤标志物监测的设计

Rustin等人纳入了在接受了一线铂化疗后达到完全缓解和正常CA浓度的名妇女。大多数患者(＞99%)是晚期卵巢癌。他们比较了复发性卵巢癌治疗后的结果，其基础是将CA水平从低值(＜35kU/L)上升到正常水平的两倍(＞70kU/L)，而在临床复发时开始治疗。这些患者来自欧洲、俄罗斯和南非的59个中心。CA为引导的治疗组比临床表现为引导的治疗组，二线化疗要早4.8个月，三线化疗要早4.6个月。更令人震惊的是，在这篇文章中指出早期基于CA升高的治疗并没有提高生存率和生活质量。这可能反映了研究时无效的治疗方法，并说明了十年来进行临床试验的难点。结果可能是无效的，因为并不是所有患者都接受了更近期和有效的治疗，可能低估了早期发现复发的好处。此外，在本试验中，CA测量是在当地实验室进行的，而不是集中进行的，而且没有关于测量的分析质量的信息，也没有迹象表明是否有贡献的实验室参与了外部质量评价方案，或将其结果与其他实验室的结果进行比较。然而，所有的实验室都参与了当地的质量保证计划。根据该协议的要求，每个患者的所有样本都在同一实验室中进行测量，这对于一项在标记水平上进行连续变化的试验是至关重要的。

欧洲肿瘤标记物学组已经认识到规划、指挥和报告肿瘤标记物检测项目的挑战，现在就如何设计和开展这些研究提供意见。欧洲妇科肿瘤协会最近建议对卵巢癌患者的随访中不能普遍放弃对CA的监测，因此，CA应该被用于以下患者i）主要治疗后完全缓解者；已经或正在接受一个临床试验；ii）有机会加入二线的治疗；iii）不能有一个规律的随访包括常规的影像；iv）复发时有可能二次手术者。欧洲肿瘤标记物学组目前的观点认为：CA应该被推荐用于如果监测可能会产生一个好的临床结果的患者（表4）.

人附睾蛋白4

HE4在正常健康女性中的血清浓度范围在60-pmol/L，这一范围宽泛的原因可能是增加的HE4血清水平与年龄增长之间的关系。与年龄40岁以下者相比，年龄40岁以上的女性有更高的血清浓度。血清HE4浓度与组织学类型存在相关性，在浆液性卵巢癌中浓度较高，在粘液性卵巢癌中浓度最低。血清中HE4升高也被发现于肺肿瘤、子宫内膜肿瘤、乳腺癌和间皮瘤，但是很少在胃肠道肿瘤、肾肿瘤和移行细胞癌中。血清HE4假阳性的结果最主要的来源是肾衰竭，当肾衰竭时HE4有可能高于0pmol/L。

HE4用于鉴别诊断

Wu等报道了一个基于9个研究盆腔包块患者HE4水平的meta分析。当对照组中包括健康女性时，HE4诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别是83%和90%。当对照组由非恶性疾病的女性组成时，HE4的敏感性和特异性分别是74%和90%。Li等人报道了一个囊括名患者的研究，认为HE4在鉴别诊断方面并不优于CA。Yu等人一项包括来自12个出版物的名患者的荟萃分析发现在诊断卵巢癌方面，HE4比CA有更好的敏感性和特异性。Hallamaa等人发现在月经周期和激素治疗期间HE4浓度并无显著变化，这表明HE4可以在任何月经周期阶段和使用避孕药激素治疗期间测量。总的来说，尽管有几篇文章比较了CA和HE4在区分良恶性疾病方面的表现，但目前仍然没有一个清楚的认识。

HE4用于预后评估

Steffensen等人发现与CA相比，上皮性卵巢癌患者血清HE4升高是一个更强烈和独立的预后危险因素。治疗前血清HE4浓度升高与高级别、浆液性、腹膜累及、淋巴浸润、肿瘤分期、手术时机和残余肿瘤大小有关。

卵巢恶性肿瘤的风险

9年，Moore等人提出了卵巢恶性肿瘤风险的算法（ROMA），他们将CA和HE4结合起来试图用于预测有盆腔肿块的患者发生浆液性上皮性卵巢癌的风险。他们比较了ROMA和RMI的诊断性能，发现ROMA的诊断性能与Jacobs报道的RMI的诊断性能相似，但是比Bailey报道的RMI诊断性能更高。Molina等人报道了名良性疾病患者（名绝经前和59名绝经后）和名卵巢癌患者（27名绝经前和84名绝经后）中ROMA的敏感性和特异性，绝经前女性中ROMA的敏感性和特异性分别是95.2%和83.1%。VanGorp等在一项前瞻性研究中调查了名有盆腔包块的患者，其中名女性是非恶性疾病，名女性患有恶性疾病，他们发现HE4和ROMA在鉴别卵巢癌和其他盆腔包块的分化方面都没有CA优越。Montagnana等发现与CA相比，术前ROMA评分是有优势的，但是与HE4相比没有任何优势。Karlsen等发现ROMA和RMI在鉴别盆腔良恶性包块方面的表现是相似的。未来需要更进一步的设计良好的前瞻性研究来阐明HE4和ROMA计算是否应该被用于临床实践中。

综上所述

由于在I期肿瘤中的低敏感性以及有限的特异性，尤其是对于绝经前妇女，CA不推荐作为有症状妇女的常规筛查试验。

RMI1和RMI2算法被推荐作为评估盆腔肿块恶性可能性的一种方法，特别是在绝经后妇女中。

ROMA和ADNEX算法可以考虑用于估计盆腔肿块的恶性潜能的概率，特别是在绝经前妇女中。

CA的一个重要应用是监测患者是否早期识别肿瘤负荷的变化，这点具有临床意义。

有报告表明，与CA相比，HE4作为单一标记的特异性增加。应进一步阐明临床实践中的实用性。

目前，CA仍是浆液性上皮性卵巢癌患者常规使用的最佳标志物。

医院翻译团队：沈杨，丁波，徐敬云，王艳，张啸宇，陈茜，范丽丽，孙梦，李泽敏，王海丽，张佩丽，汤丽丽，钱秋萍，姚珊珊，陶金园，杨鑫，冯笑笑，Sugandha，Mukunda，殷瀚，周青，史曼，张仪迪。

翻译原文来源：欧洲肿瘤标志物小组指南：上皮卵巢癌肿瘤标志物的临床应用