ASCO指南PARP抑制剂在卵

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本文作者：张欣欣

责任编辑：张德普

目的

对应用PARP抑制剂治疗卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者提出建议。

方法

通过文献检索选定年至年之间的随机、对照和开放标签试验研究。指南建议是基于对证据的审查，美国食品和药物管理局的批准，以及缺乏证据时的共识。

概述

本指南适用于应用PARPi的患者。所有新诊断的III-IV期上皮性卵巢癌（EOC）患者，其病情对一线以铂为基础的化疗不完全反应或部分反应的高级别浆液性或子宫内膜样EOC患者应给予尼拉帕利维持治疗。对于BRCA1(g/sBRCA1)或BRCA2(g/sBRCA2)基因中胚系或体系致病性或可能致病性突变的患者

应该用奥拉帕利维持治疗。对于g/sBRCA1/2和/或基因组不稳定的III-IV期EOC患者，化疗加贝伐珠单抗联合治疗达到完全缓解或部分缓解者，应在贝伐珠单抗的基础上加用奥拉帕利维持治疗。对于未接受PARPi治疗且对铂类治疗有反应的EOC患者，无论BRCA突变状态如何，均可使用单药PARPi进行维持治疗(二线或更多线)。对于在铂类药物治疗后6个月内未复发的复发性EOC患者，未接受PARPi治疗且有g/sBRCA1/2或肿瘤表现为基因组不稳定的患者，应给予PARPi治疗。在临床试验之外，PARPis不推荐与化疗、其他靶向药物或免疫肿瘤药物联合使用。指南对管理特定不良事件也提出了建议。

前言

据估计，年美国将有21,例卵巢癌新确诊患者;尽管治疗取得了一些进展，但估计仍有13,名妇女将死于该病。卵巢癌在女性癌症死亡人数中排名第五，是女性生殖系统中死亡人数最多的一种癌症。女性一生中患卵巢癌的风险约为1/78。一生死于卵巢癌的几率大约是1/。大约85%-90%的卵巢癌是上皮性的，大约70%的上皮性卵巢癌是高级别浆液性(HGS)腺癌。尽管最初的治疗包括肿瘤细胞减灭术和铂-紫杉烷联合治疗，但晚期卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(以下简称EOC)的大多数女性都会复发，需要更多的治疗。在17%的EOC患者中存在BRCA1和BRCA2基因的胚系突变，另外7%的患者存在体系突变。据估计，大约41%-50%的EOCs表现出同源重组缺陷(HRD)，参与DNA损伤修复和复制。根据合成致死的原理，PARP抑制剂被引入卵巢癌患者的治疗中，并起到了良好的治疗效果。随着PARP抑制剂（PARPi）在卵巢癌中的循证医学证据积累及获批药品和适应症增加，卵巢癌的全程管理策略发生了巨大变化。ASCO召集专家小组，首次编写了卵巢癌PARPi治疗策略的ASCO指南。

目标人群

被诊断为上皮性卵巢、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，以前没有接受过PARPi的患者。

目标受众

医学、放射和外科肿瘤学家;妇科肿瘤学家;妇科医生;其他卫生专业人员，卵巢癌患者及其家人。

方法

召集专家小组，在系统回顾医学文献和美国食品和药物管理局(FDA)批准的基础上制定临床实践指南建议。

问题1：在治疗过程中，EOC（上皮性卵巢癌）是否可以重复使用PARPi治疗？

推荐1.0：

目前不建议在EOC治疗中重复使用PARPi。应考虑在个体患者的EOC生命周期中使用PARPi的最佳时间；鼓励参加临床试验。

（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐程度：强）。

关于新诊断卵巢癌问题2：哪些新诊断的EOC患者可以使用PARPi？a.哪些EOC组织学类型的患者可推荐使用PARPi？b.哪些生物标志亚型可用于推荐使用PARPi？

推荐2.0：

不建议在早期（Ⅰ-Ⅱ期）EOC初始治疗时使用PARPi，因为没有足够证据支持在此类人群中应用有明显获益

（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；建议程度：强）。

推荐2.1：

新诊断的Ⅲ-Ⅳ期EOC，一线基于铂类化疗获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，应给予PARPi维持治疗，在高级别浆液性（HGS）或子宫内膜样卵巢癌中使用奥拉帕利（携带BRCA1或BRCA2基因胚系或体系致病或可能致病突变的患者）或尼拉帕利（所有患者）。PARPi维持疗法应包括奥拉帕利（毫克口服BID，共两年）或尼拉帕利（-毫克口服QD，共3年）。经选择的患者可考虑延长疗程。（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

推荐2.2：

Ⅲ-Ⅳ期卵巢HGS或宫内膜样腺癌，并且使用MyriadmyChoiceCDx检测确定存在胚系或体系或可能致病性的BRCA1或BRCA2基因和/或基因组不稳定，以及对化疗联合贝伐单抗治疗达到CR/PR的患者，可在贝伐珠单抗维持治疗中增加奥拉帕利

（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：强；推荐强度：强）。

推荐2.3：

目前不能推荐PARPi维拉帕利联合化疗并序贯维利帕利维持治疗。没有数据表明这种方法比换药维持疗效更好、相当或者毒性较小

（类型：基于证据；获益/伤害比未知；证据质量：中度；推荐强度：强）。

关于复发性卵巢癌：二线或多线维持问题3：复发性EOC是否推荐PARPi单药治疗？a.在哪些情况下可以单药治疗（如二线维持或复发性疾病治疗）？b.单药治疗的剂量和疗程如何？

推荐3.0：

既往未接受过PARPi治疗，并且对以铂为基础的化疗有反应的EOC患者，无论其BRCA突变状态如何，可以给予PARPi单药维持（二线或更多线）治疗，直至疾病进展或者尽管减少剂量和给予最佳支持治疗仍不能耐受毒性。选择包括：奥拉帕利毫克BID；卢卡帕利毫克BID；尼拉帕利-毫克QD。

（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

推荐3.1：

尚未接受PARPi治疗，且存在BRCA1或BRCA2基因胚系或体系致病性或可能致病性突变的复发性EOC患者，应给予PARPi治疗。选择包括：奥拉帕利毫克BID；卢卡帕利毫克BID；尼拉帕利-毫克QD。

（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

推荐3.2：

尚未接受过PARPi治疗，其肿瘤由MyriadmyChoiceCDx确定存在基因组不稳定性，且既往基于铂类化疗6个月内未复发的复发性EOC患者，应给予PARPi单药治疗

（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

推荐3.3：

不建议PARPi用于治疗BRCA野生型或铂耐药的复发性EOC

（类型：基于证据，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。

PARPi联合治疗问题4：是否推荐PARPis联合化疗或其他靶向治疗？

推荐4.0：

在临床试验以外，不建议PARPi与化疗、其他靶向药物或免疫肿瘤药物联合使用。鼓励参与临床试验

（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：强）。

关于不良事件问题5：临床医生应如何管理不同的PARPi毒性反应？

推荐5.0（贫血）：a.需要输血以缓解症状和/或血红蛋白水平＜8g/dL的患者，应监测贫血情况。有反复贫血证据的患者应减少PARPi剂量，以避免多次输血。

b.根据ASCO指南、医生以及患者舒适度等情况，对于进行性贫血患者可给予生长因子治疗。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）。

推荐5.1（中性粒细胞减少）：a.患者每日接受PARPi治疗，并非生长因子治疗的适应症。

b.中性粒细胞减少症（4度持续至少5-7天或伴有发热）应暂停用药，直到感染消失和粒细胞计数恢复，然后减少用药剂量。这种情况下可以用生长因子支持治疗，以确保患者在停药期间的安全。（类型：非正式共识，利大于弊;证据质量：不足;推荐力度：中等）。

推荐5.2（血小板）：a.血小板减少症在使用尼拉帕利时最为常见。参考尼拉帕利剂量调整指南，根据体重和血小板计数，起始剂量减量（毫克）。

b.尽管降低了剂量，但持续性血小板减少症或有明显出血的患者需停用PARPi。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）

推荐5.3（持续性血细胞减少）：停药后仍发生持续性血细胞减少的患者，应注意评估有无与治疗相关的骨髓异常增生综合征/急性骨髓性白血病。

（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）。

推荐5.4（恶心）：a.许多患者在治疗的第一个周期会发生可以较快耐受的恶心症状。

b.持续恶心，每日都需要止吐措施干预，导致身体状态下降和/或体重下降＞5%的患者，应降低用药剂量。（类型：非正式共识，利大于弊；证据质量：不足；推荐力度：中等）。

参考文献：TewWP,LacchettiC,EllisA,etal.PARPInhibitorsintheManagementofOvarianCancer:ASCOGuideline[publishedonlineaheadofprint,Aug13].JClinOncol.;JCO1924.doi:10.1/JCO.20.

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