楼寒梅教授替雷利珠单抗为中国妇科肿瘤治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

相信中国妇科肿瘤患者生存现状将越来越好！

免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局，延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量，如何筛选可能从免疫治疗中获益的人群已成为了临床研究探索的重点问题之一。高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）被认为是免疫治疗有效的标志物之一。MSI-H/dMMR最常见于子宫内膜癌、结肠腺癌、胃腺癌、直肠腺癌等癌种中。年3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗（百泽安）用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，随着该适应症的获批，妇科肿瘤精准治疗的新局面也逐渐开启。免疫治疗到底能为妇科肿瘤治疗带来何种新希望——医学界肿瘤频道诚邀中国科医院（医院）楼寒梅教授分享相关学术见解。楼寒梅教授精彩视频

异军突起，免疫治疗为

妇科肿瘤治疗注入新力量

在妇科肿瘤中，子宫内膜癌MSI-H/dMMR的占比最高，其中新诊断的子宫内膜癌发生率约为30%，复发性子宫内膜癌的发生率为13%-30%。其次为宫颈癌，MSI-H/dMMR发生率约为2.62%[1]，PD-L1阳性表达率较高，可达34.4%-96%，称之为免疫“热肿瘤”。大多数卵巢癌为浆液性上皮性卵巢癌，MSI-H/dMMR发生率为1.37%[1]，PD-L1阳性表达者占10%-30%[2]，目前卵巢癌对免疫治疗单药获益有限，主要以联合治疗为主。在子宫内膜癌当中，最早披露的帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤大样本KEYNOTE-研究明确了MSI-H/dMMR作为免疫治疗生物标志物（bio-marker）的价值，帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌的疗效数据也初现曙光[3]。KEYNOTE-是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼对比医师选择的化疗方案在晚期子宫内膜癌疗效和安全性的研究[4]，该研究结果显示：

帕博利珠单抗+仑伐替尼可显著提高患者无进展生存期（PFS）/总生存（OS）以及客观缓解率（ORR），且无论MMR状态，为全人群开启免疫治疗的新格局，并纳入国内外子宫内膜癌指南推荐。

在宫颈癌当中，免疫单药二线治疗疗效有限，ORR约15%，中位OS为9.4-12个月。在一线治疗方面，KEYNOTE-研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗+靶向显著改善一线晚期宫颈癌OS（24.4月vs16.5月，HR=0.67），同时显著改善PFS（10.4月vs8.2月，HR=0.65），“免疫+化疗+靶向”的模式一线治疗晚期宫颈癌取得一定突破[5]。楼寒梅教授谈道：““我个人还是非常看好免疫治疗在以免疫‘热肿瘤’宫颈癌和子宫内膜癌为代表的妇科肿瘤领域中的应用前景。””

突破新生，替雷利珠单抗

领航中国妇科肿瘤精准治疗

以免疫治疗为基础的治疗模式与策略已经在妇科肿瘤领域中崭露头角，然而离真正指导中国妇科肿瘤临床实践仍存在一定距离，专属于中国人群的数据仍有待革新。国产原研药物替雷利珠单抗治疗既往经治的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤的RATIONALE研究是首个公布中国MSI-H/dMMR妇科肿瘤免疫治疗数据的研究[6]，随着妇瘤队列的研究数据公布，中国妇科肿瘤临床实践也注入了新生力量，走出了适合中国的妇科肿瘤免疫治疗之路。在美国妇科肿瘤协会（SGO）大会上公布的RATIONALE-研究妇瘤队列疗效结果显示[7]：

MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者的ORR达到53.3%（8/15），完全缓解（CR）率达到20%（3/15），疾病控制率（DCR）达到60.0%（9/15）；

其中子宫内膜癌患者ORR为46.2%（6/13），CR率达到23.1%（3/13），DCR达到53.8%（7/13）；

研究中的1例宫颈癌患者和1例卵巢癌患者均达到部分缓解（PR）。

表1独立评审委员依据RECISTv1.1标准进行肿瘤评估（疗效可评估分析集）中位至反应时间（TTR）为9.1周，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，获得治疗缓解的患者依然持续获益，子宫内膜癌患者在8.3-15.4个月、宫颈癌患者在15.5个月、卵巢癌患者在23.5个月依然处于治疗缓解。入组患者的中位PFS、OS均尚未达到（中位随访时间17.5m）。安全性方面，患者的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号，且常见的不良事件通常可逆可控，≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率仅为9.1%。楼寒梅教授表示：“相较于在国外进行临床研究且受试者以西方人为主的PD-1抑制剂进口药物，替雷利珠单抗的这一试验结果对国内妇瘤患者更具有参考性。”随着RATIONALE-研究妇瘤队列疗效结果的公布，属于中国人群的高级别循证医学证据能够进一步指导临床实践。替雷利珠单抗在为妇科肿瘤患者提供了宝贵新治疗选择的同时，对于临床工作者来说，中国药物、中国数据也让他们可以更放心的使用，为患者提供疗效、安全性俱佳的治疗方案。替雷利珠单抗作为全球唯一成功改造抗体Fc段的PD-1单抗，有效避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），最大限度减少与巨噬细胞的FcγR结合，最大程度保留效应性T细胞数量及功能同时避免因巨噬细胞引起的不良反应，满足了临床中对“高效低毒”药物的需求，RATIONALE-研究的结果也证实了Fc段改造带来的临床获益。以百济神州自主研发的替雷利珠单抗为代表的PD-1抑制剂研究多次登上国际舞台，让世界“听”到了国人的“声音”。虽然对于相关研究的进行，国外起步更早，而且我国MSI-H/dMMR实体瘤批准的药物种类以及可及性有限。

但总体来说，国内正奋起直追，也意味着只有国人数据才能更好地指导中国临床实践，以NMPA正式批准替雷利珠单抗用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤为契机，中国妇科肿瘤精准治疗需走出一条适合国人的路，而这条路也必将走得更宽、更长。

亟待探索，免疫治疗联合放疗模式

能否发挥更大作用？

近年来，除了免疫治疗的蓬勃发展，妇科肿瘤领域中放疗的技术手段以及治疗理念也在不断革新。作为深耕于放疗领域的专家，楼寒梅教授介绍道：““妇科领域放疗进展主要集中在宫颈癌领域，因为宫颈癌是一种放疗能够治愈的肿瘤，局部晚期宫颈癌目前的标准一线治疗为同步放化疗。目前放疗外照射技术已经比较成熟，放疗技术的提升主要聚焦于内照射技术的精准，也就是在提高疗效的同时降低副作用。从循证医学证据上来看，多中心前瞻性研究EMBRACE1结果显示：接受MRI引导下的图像自适应近距离放射治疗（IGABT）的宫颈癌患者5年OS率为74%，生存率较为可观，并且5年3-5级泌尿系统不良反应发生率仅为6.8%，局部毒副作用较低。另外一项回顾性研究retro-EMBRACE则显示：MRI引导下的IGABT可以使90%以上的患者获得局部控制。因此，内照射放疗方式的治疗价值已经得到了明确。在局部晚期宫颈癌的同步放化疗领域，仍值得进一步探索与期待——PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌的III期CALLA研究未达到改善PFS的主要终点[8]，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合放化疗的临床试验结果尚未公布。””因此，整体来说局部晚期宫颈癌一线治疗中免疫联合放化疗的研究数据目前还是比较缺乏的，亟待进一步的推进与探索。“临床前数据显示，同步放化疗联合阻断PD-1/L1途径可通过启动DNA断裂、细胞死亡、吞噬作用和抗原呈递来诱导免疫原性环境增加，从而导致免疫介导的肿瘤重新激活和抗肿瘤活性增强。因此，我认为免疫治疗联合放疗的模式可能需要筛选宫颈癌患者中的目标人群，同时需要更多临床研究数据来证实。在子宫内膜癌当中，更精准的预测预后、进行风险分层正在逐步改变现有的治疗模式。依据基因特征，进一步对子宫内膜癌TCGA分子分型，比如POLE+MSI型、MSI-H/dMMR型等。目前免疫治疗的应用时机是二线复发治疗，能否通过精准筛选人群从而使得免疫治疗、局部放射治疗关口前移，用于一线复发或是初始治疗晚期的患者等问题也值得进一步探索。”作为国产原研药物的替雷利珠单抗已经在MSI-H/dMMR型妇科肿瘤患者中展示出了优异的疗效数据，在泛瘤种MSI-H实体瘤患者中也同样显示出优异的抗肿瘤效果，意味着替雷利珠单抗大有可为。我们也期待更多的临床研究设计与组合，让替雷利珠单抗为更多妇科恶性肿瘤患者带来更好的治疗获益！专家简介楼寒梅教授中国科医院（医院）妇瘤放疗科科主任、主任医师、硕士生导师中国抗癌协会近距离放射治疗专委会常委中国抗癌协会近距离放射治疗专委会青年委员会主任委员浙江省医学会妇科肿瘤学分会副主任委员浙江省医学会肿瘤学分会、放射肿瘤治疗学分会委员浙江省抗癌协会妇科肿瘤专委会、肿瘤精准诊治专委会委员浙江省医师协会放射治疗分会委员中华医学会放射治疗分会妇科肿瘤学组委员中国医师协会放射治疗分会妇科肿瘤、近距离放射治疗学组委员中华整形外科分会淋巴水肿学组委员参考文献：[1]Bonneville,R.,etal.,LandscapeofMicrosatelliteInstabilityAcross39CancerTypes.JCOPrecisOncol,..[2]Chin,C.D.,etal.,AssociationofPD-L1expressionbyimmunohistochemistryandgenemicroarraywithmolecularsubtypesofovariantumors.ModPathol,.33（10）:p.-.[3]JClinOncol.Jan1;38（1）:1-10.[4]DongWang,SGOAbstract#[5]NEnglJMed.Nov11;（20）:-.[6]JLi,etal.JClinOncol;39:（15_suppl）[7]D.Wangetal.,SGO,Abstract[8]