复发难治性卵巢癌双免疫治疗疗效如何

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导读

Introduction

卵巢癌是较为常见的女性恶性肿瘤，后线缺乏有效的治疗手段。尽管免疫单药显现了一定的抗肿瘤活性，但后续扩大试验的结果并不理想。双免疫治疗效果如何？来看一篇JournalofClinicalOncology杂志近期发表的一项研究。

研究背景

卵巢癌是比较常见的女性恶性肿瘤，约65%的患者在诊断时已经出现骨盆外转移，这部分患者5年生存率为20%-41%。尽管前期研究发现，单药Nivolumab对卵巢癌有一定疗效。但后续扩大Ib期及II期临床研究发现其疗效有限，整体ORR仅为8%-10%，中位PFS仅为2.0个月。联合CTLA-4抑制剂已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤、肾细胞癌以及含有错配修复基因缺陷的结直肠癌患者的治疗。这一治疗策略在晚期卵巢癌患者中的疗效有待于进一步探索。

研究方法

本研究旨在探索双免疫治疗在晚期复发难治性卵巢癌患者中的疗效及安全性。这是一项开放标签、前瞻性、随机II期临床研究，纳入经治晚期卵巢癌患者。患者既往应接受含铂及紫杉醇类药物治疗，铂类药物停止治疗时间应小于12个月，治疗线数为1-3线，PS评分0-2分，且没有自身免疫系统疾病。癌肉瘤、粘液性腺癌患者不允许入组，符合入组标准的患者，按照末次接受铂类药物治疗时间分层(＜6个月vs.6-12个月)，并按照1:1的比例进随机化，接受Nivolumab单药(3mg/kg，2周一次，单药组)或Nivolumab联合Ipilimumab治疗(1mg/kg，3周一次，联合组)。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。

本研究主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS和OS，探索性终点为PD-L1表达水平与疗效之间的相关性。疗效评估前8个月每8周进行一次，随后每12周进行一次。

研究结果

从年7月到年8月，共计37个研究中心的例患者入组，单药组和联合组分别有49例和51例患者(图1)。两组患者的基线特点均衡可比，但联合治疗组患者既往接受三种治疗比例更高，差异无统计学意义。

图1患者入组流程

数据分析时，全组有77%的患者因疾病进展导致治疗终止。单药组和联合组ORR分别为12.2%(3例CR，3例PR)和31.4%(3例CR，13例PR)，差异有统计学意义(P=0.)。单药组和联合组另有29%和39%的患者，评估为SD(图2)。

图2单药组和联合组的爪形图

单药组和联合组的中位PFS分别为2.0个月和3.9个月。联合治疗可将疾病进展或死亡风险降低48%，差异有统计学意义。单药组和联合组的6个月PFS率分别为16.3%和25.5%，差异无统计学意义。

图3患者的PFS

单药和联合组的中位OS分别为21.8个月和28.1个月，差异无统计学意义。

图4两组的OS

亚组分析显示，不同年龄、PS评分、既往治疗线数、种族、基线肿瘤大小及病理类型的患者均可以获益或有获益趋势，尤其透明细胞癌的患者疗效更好，其死亡风险可较非透明细胞癌患者降低5倍左右(图5)。

图5亚组分析

安全性：单药组和联合组3度及以上不良反应发生率分别为55.1%和66.7%，5级不良反应发生率分别为4%和8%，两组没有患者出现因治疗导致死亡事件。

探索性分析发现，52例患者标本可以接受PD-L1检测，但并未发现PD-L1表达水平和疗效之间的相关性，且采用不同截断值均未发现这一相关性。

研究结论

与Nivolumab单药相比，联合Ipilimumab治疗可带来更好的疾病缓解率及无进展时间。参考文献：

ZamarinDetal.JClinOncol.Apr10:JCO.10./j.jtho..03..

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