PARP抑制剂奥拉帕尼在卵巢癌BRCA基

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前言：

在我国每年大约有2.5万人死于卵巢癌，是常见的三大妇科肿瘤之一，死亡率居妇科肿瘤之首，并且每年还在持续增长。卵巢癌在早期症状并不明显比较容易忽略，一旦发现大多已经是晚期，所以定期体检是预防卵巢癌最有效的方法。以往在治疗手段上主要以手术，放化疗为主，在放化疗的治疗中对患者的身体耐受性要求较高，且患者后期较容易复发，所以找到更好的治疗手段是目前研究的主要方向。最近几年在卵巢癌的靶向治疗、pd1免疫治疗、免疫治疗+靶向治疗、PARP抑制剂+VEGFR抑制剂的联合治疗研究都取得不错的进展，今天我们就来谈谈PARP抑制剂奥拉帕尼在卵巢癌BRCA基因突变的几个临床研究概况。

年英国阿斯利康制药公司研发的PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）获得美国FDA加速批准上市，这也是全球首个获批的PARP抑制剂。PARP抑制剂主要作用于DNA损坏修复，抑制了该酶的主要功能，从而使DNA双链断裂，进而诱使癌细胞凋亡。

在早期的一项全球多中心的二期临床研究数据显示，在一共入组的名BRCA1和BRCA2基因突变晚期卵巢癌患者维持治疗中(ORR)客观缓解率为34%，而这名患者之前至少接受过3次化疗。中位缓解率（DR)为7.9个月。而在另一个针对既往铂类敏感复发的高级别浆液型卵巢癌患者维持治疗中显示出更好的结果，奥拉帕尼维持治疗组对比安慰剂组无进展期PFS：11.2个月vs.4.3个月。正是基于这两个研究，奥拉帕尼获得了美国FDA的加速批准上市。

随后奥拉帕尼又展开了多项不同设计的临床研究。ESMO大会上发表了SOLO1三期研究数据：该临床设计是奥拉帕尼在新诊断的卵巢癌晚期患者维持治疗的疗效，在年至年期间共入组了名患者，其中奥拉帕尼维持治疗组名患者，每天两次，一次mg，安慰剂组为名患者，随访时间中位数分别是40.7个月VS41.2个月。(PFS)中位无疾病进展期奥拉帕尼组三年的为60%VS安慰剂组为27%，两者有明显差异。奥拉帕尼组中位(PFS)36个月，安慰剂组中位(PFS)13.8个月。

奥拉帕尼最常见的1-2级副作用为乏力，恶心呕吐，较严重的是贫血（7%），有（1%）的患者出现急性髓细胞白血病，并没有出现致死的严重副作用。

在年的ASCO年会上，发布了两项PARP抑制剂奥拉帕尼研究数据，值得注意的是该两项研究数据一项是针对既往铂敏感复发的卵巢癌患者，一项是铂耐药的卵巢癌患者。铂敏感复发指的是在使用含铂类化疗后大于6个月的复发的患者，其中又包括中度敏感（6-12）个月复发，高敏感患者大于12个月以上复发患者，铂耐药是指最近一次含铂类化疗后小于6个月复发进展的患者。

SOLO3的Ⅲ期研究

在一项SOLO3的Ⅲ期研究中，主要评估对比奥拉帕尼VS非铂类化疗方案治疗卵巢癌BRCA基因突变铂敏感复发（PSR)患者的疗效。

研究共纳入了列以往接受过两种或大于两种铂类化疗敏感复发的患者，随机分配为两组，奥拉帕尼组=列，接受奥拉帕尼mg每天两次，非铂类化疗组88列。

研究数据显示，奥拉帕尼组客观缓解率(ORR)72%，非铂类化疗组（ORR)51%,完全缓解率（CR)奥拉帕尼组9%，非铂化疗组3%，部分缓解率（PR)奥拉帕尼组63%VS非铂49%

在以往接受过两种铂类化疗亚组中，奥拉帕尼（ORR)85%VS非铂化疗组62%，完全缓解率奥拉帕尼组（CR)12%VS非铂化疗组5%，部分缓解率奥拉帕尼组（PR)73%VS非铂化疗组56%.

在以往使用过三种化疗方案的两组患者中，奥拉帕尼组的ORR为59%VS化疗组39%，奥拉帕尼组CR为7%VS化疗组0%，奥拉帕尼组PR为52%VS化疗组39%。

独立评审的中位无进展期PFS是13.4个月对比9.2个月，研究人员评估的中位无进展期PFS是13.2个月对比8.5个月。

副作用

常见的不良反应：疲劳（52.2%）、恶心（64.6%）、贫血（51.1%）、腹泻（28.1%）、呕吐（38.2%）、腹痛（21.3%）、嗜中性白血球减少症（23%）、血小板减少（11.8%）、便秘（12.4%）、外周神经病变（2.8%）、脱发（6.2%）、跖掌红斑感觉异常综合征（0.6%）。

CLIO铂耐药患者研究

CLIO是一项针对既往铂耐药的三期临床研究，共纳入了名既往铂耐药患者（最近一次铂类化疗小于6个月内复发），并允许有BRCA基因突变，以2：1随机分配奥拉帕尼组67名，化疗组33名。奥拉帕尼单药组mg每天两次，化疗组方案包括紫杉醇、PLD（脂质体阿霉素）、拓扑替康、吉西他滨。

研究数据显示，奥拉帕尼组客观缓解率(ORR)18%VS化疗组6%，

在有BRCA基因突变患者分层研究里面奥拉帕尼（ORR)36%VS化疗组0%，BRCA野生型患者奥拉帕尼组13%VS6%。其中在gBRCA突变患者ORR为62，gBRCA野生型患者中ORR为30%。

在以往接受过3中治疗方案的两组患者中奥拉帕尼组ORR为13%VS化疗组11%，在以往接受过4种以上治疗方案的患者中奥拉帕尼治疗组（ORR)23%VS化疗组0%

两组的(DOR)中位持续疗效5.4VS4.5，中位无进展期（PFS)2.9个月VS3.4个月，基本差别不大，三级以上不良反应奥拉帕尼组60%VS化疗组52%。

年的ASCO大会奥拉帕尼研究结果年的ASCO大会发布了SOLO2的一个三期临床研究，主要评估BRCA基因突变既往接受过含铂敏感后复发的卵巢癌患者中的使用疗效。该研究入组患者是以往接受过二线及以上的治疗，且对含铂类化疗药物敏感患者。在前期公布的数据显示，对比安慰剂组奥拉帕尼显著提高了无进展生存期(PFS)13.6个月，死亡风险和疾病进展降低了70%。同时今年的大会也公布了SOLO研究的总生存期的数据。中位总生存期（OS)奥拉帕尼组51.7个月VS安慰剂组38.8个月，延长了12.9个月。死亡风险率降低了26%。在gBRCA基因突变分组中（OS)总生存期有更大的改善，奥拉帕尼组52.4个月VS安慰剂组37.4个月，整整提高了15个月。大会图表1

5年的总生存期（OS)奥拉帕尼组28.3%VS安慰剂组12.8%，且这些患者仍然在继续接受治疗，存活的比例是42.1%VS33.2%。奥拉帕尼的不良反应和以往报道基本一致。

大会公布了另一项研究奥拉帕尼联合西地尼布与标准化疗的结果

西地尼布是一种抗血管内皮生长因子（VEGFR）靶向药，在前期的一个二期研究结果表明，对比奥拉帕尼单药治疗，西地尼布联合奥拉帕尼可以提高铂敏感进展的卵巢癌患者的无进展生存期。因此研究团队设计了这项三期的临床研究，以评估奥拉帕尼联合西地尼布或者奥拉帕尼单药方案是否可以改善含铂类标准化疗在铂敏感复发卵巢癌患者中的疗效。

纳入研究实验组的患者都是铂敏感复发大于6个月的卵巢癌患者，病理类型有子宫内膜样癌或高级别浆液性或具有BRCA关联性，允许患者既往接受过含铂类化疗方案，且在治疗数量上无限制。但之前使用过VEGFR）抑制剂靶向治疗和PARP抑制剂方案的患者被排出在外。

入组的例患者有23.7%携带gBRCA基因突变，按随机配1：1：1接受化疗组例（卡铂/吉西他滨；卡铂/紫杉醇；卡铂/脂质体多柔比星）、或者例联合组西地尼布30mg每天一次+奥拉帕利mg每天一次或奥拉帕尼单药组例每天两次mg。中位随访时间为29.1个月，研究结果显示：化疗组PFS为10.3个月VS奥拉帕尼单药组8.2个月VS奥拉+西地联合组10.4个月，化疗组客观缓解率(ORR)71.3%，VS奥拉帕尼单药组52.4%，VS奥拉联合西地尼布组69.4%。没有观察到总生存期（OS)的差异，且联合治疗组的副作用更大，PFS也没有明显改善。以上研究结果表明对于铂敏感复发卵巢癌患者奥拉帕尼联合西地尼布对比化疗并未改善无进展期（PFS)，总生存期（OS）的结果有相差不大，研究未达到主要终点。

小结：奥拉帕尼在既往铂敏感卵巢癌患者的维持治疗上总生存期（OS）和无进展期（PFS）都有显著提高，在铂耐药BRCA基因突变患者中对比化疗得到部分改善，但奥拉帕尼单药或联合西地尼布在对比标准化疗方案上疗效没有太多差异。在使用奥拉帕尼治疗前因根据患者不同的个体差异状况采取更加精准的治疗方案，在奥拉帕尼没有更好的疗效后或者可以考虑其它PARP抑制剂，或联合免疫制剂等其它治疗方案。

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