类器官帮助卵巢癌患者找到最佳治疗

卵巢癌是恶性度较高的女性肿瘤，其中一种类型叫低分化浆液腺癌，恶性程度尤其高。BRCA1、BRCA2基因突变引起的遗传性卵巢癌即为这种类型。在本研究中，美国著名Dana-Farber癌症中心科学家利用22位低分化浆液腺癌患者的肿瘤，成功建立了33株卵巢癌类器官。卵巢癌类器官与原肿瘤相比，不仅肿瘤细胞形态完全一致，而且98%以上的基因突变也一致，表明类器官能够很好的保持肿瘤的特性。

图1.卵巢癌基因损伤及同源重组标志物的表达。

BRCA1、BRCA2基因突变是卵巢癌中的标志性突变。一方面，这些突变能够遗传给后代，造成后代高发肿瘤；另一方面，临床上有一种药物专门靶向BRCA1、BRCA2突变来治疗肿瘤，这个药就是PARP抑制剂奥拉帕尼。尽管PARP抑制剂专门为BRCA1、BRCA2突变肿瘤设计，但其治疗效果差强人意。事实上，本研究中的22位卵巢癌患者仅2例对奥拉帕尼敏感。Dana-Farber的科学家门利用卵巢癌类器官揭示了其中的原因，并找到了潜在的解决方案。

BRCA1、BRCA2基因参与细胞染色体的“同源重组”，当他们突变后细胞理应发生同源重组异常，并且对PARP抑制剂奥拉帕尼敏感，然而事实却恰恰相反。研究者通过组学分析和实验研究发现，这些发生突变的个体同源重组功能依然正常。这一发现与传统观点矛盾，表明其他分子机制让同源重组功能恢复。

图2.卵巢癌类器官与原肿瘤基因突变及复制叉功能情况。

除了PARP抑制剂外，研究者还探索了CHK1/ATR抑制剂等对BRCA1/BRCA2突变卵巢癌类器官的治疗效应。这些药物的作用依赖细胞中的“复制叉”。研究者发现，细胞“复制叉”功能异常的卵巢癌类器官对这些化疗药物敏感。

总结

本研究是目前利用类器官探索肿瘤个体化治疗最为深入的研究之一，既反映了肿瘤基因组的复杂性，又证实了类器官在研究复杂肿瘤中发挥着不可替代的作用。通过本研究可以发现，单纯基因测序并不能够准确预测肿瘤对PARP抑制剂等的敏感性，基于类器官的功能性实验能够提供更加直接和准确的药物敏感性证据。把类器官药敏试验结合高通量测序，能够给病人带来最大获益。

Reference

HillS,et.al.,PredictionofDNARepairInhibitorResponseinShortTermPatient-DerivedOvarianCancerOrganoids.CancerDiscovery,.

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