程颖小细胞肺癌精准治疗的瓶颈与前景

医院订阅哦！程颖主任医师，二级教授，博士研究生导师，享受国务院特殊津贴，卫生部有突出贡献中青年专家。医院院长、吉林省肿瘤研究所所长、吉林省抗癌协会理事长；中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、CSCO小细胞肺癌专家委员会主任委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员、中华医学会肿瘤学分会委员、全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员、中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员、吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员、吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员等。长期从事恶性肿瘤尤其是肺癌的临床诊治及基础研究工作，积极开展恶性肿瘤分子生物学研究和转化性研究，大力推广恶性肿瘤的多学科治疗、规范化、个体化诊治理念。揭示SCLC起源，寻找SCLC精准治疗的突破SCLC的起源泌癌（LCNEC）和类癌统一归类为神经内分泌肿瘤，应用ki-67指数和核分裂计数来区分类癌与SCLC/LCNEC。SCLC的起源有三条途径：第一，前体细胞分化为肺神经内分泌细胞（PNEC），然后分化成SCLC；第二是前体细胞直接转化为SCLC；第三，部分SCLC来源于II型肺泡细胞。SCLC在发育过程中有一些非常关键的因子，如Notch、Hedgehog、Sox等，一些为活化因子，一些为抑制因子。NSCLC的EGFR突变阳性患者经过几代TKI治疗后，都会出现SCLC转化。年的一项研究认为，II型肺泡细胞可能是肺腺癌和SCLC最常见的前体细胞，前体细胞经EGFR阳性因子调控将变成腺癌，若TP53和RB1基因缺失，则变为SCLC。这个过程中，经过一线TKI治疗阳性的患者，又可以变为SCLC。这解释了为什么耐药后会有SCLC的转化，以往认为治疗前混有SCLC，现在从发病机制和起源方面进行了解释。对EGFR突变患者发生SCLC转化的肿瘤样本（n=10）和细胞系研究发现，%出现RB缺失，但是在未出现转化的NSCLC（n=9）中非常罕见。此外，还有神经内分泌标志物表达的升高和EGFR表达的降低。因此，证实了EGFR突变耐药后转化和起源的相关性。SCLC干细胞研究显示，原发SCLC起源于NE来源的肿瘤干细胞的TP53和RB1双等位基因缺失，继发SCLC可能起源于非NE来源的肿瘤干细胞，通过NOTCH突变和TP53、RB1缺失而获得NE分化。NOTCH-ACS11-RB-P53信号轴的存在及其改变是SCLC转化、进展的重要因素。肿瘤组织中存在少量肿瘤干细胞（CSC），类似于正常干细胞，具有自我修过和分化功能，对传统的治疗方式和化疗不敏感，与肿瘤的异质性、耐药、转移和复发相关，针对于干细胞的靶向治疗，根本上解决耐药、复发、转移的问题。由于SCLC干细胞含量较高，因此治疗上存在很多困难，会出现耐药、异质性和转移。在SCLC干细胞方面的研究发现，肿瘤干细胞的鉴定和分离依赖特殊的细胞表面标记，如CD、CD44、CD90等，而且Notch，Wnt，Hedgehog通路与肿瘤干细胞的自我更新密切相关。基因组测序，SCLC精准治疗的探索之旅汇总-年关于SCLC基因检测的研究，研究对象从细胞系到欧美人群，再到亚裔，中国也进行了相关检测；标本类型，SCLC的基因分析从细胞系到手术切除肿瘤标本，再到活检标本；分析策略方面，做了外显子、转录组、基因拷贝数和全基因组的检测。这些研究的结果存在很大不同，除常见的TP53和RB1失活突变外，在不同的研究中其他高频的突变谱不一致。德国做的例大样本的分析发现有TP73的突变和重排，Notch通路有25%基因的改变。中国的研究发现TP53、RB1、NOTCH1、NOTCH3的改变比较常见。目前，SCLC没有一个统一的标准或统一模式的基因改变。靶向TP53和RB1治疗是否可行？TP53和RB1突变较为常见，靶向TP53和RB1治疗是否可行？目前在这方面没有大的突破，原因有多个：TP53和RB1基因改变不仅是SCLC发生，在其他肿瘤中也常见，而且，TP53和RB1基因改变基因改变有多种，纷繁复杂；TP53和RB1涉及的信号转导网络错综复杂；TP53和RB1基因失活可能使肿瘤获得一些新的功能；靶向致癌激酶的治疗策略是阻断激活的信号通路，而靶向TP53和RB1的治疗策略是恢复抑癌基因的功能。现有一些针对TP53的治疗策略，如使突变型P53具有野生型功能，通过MDM2/4拮抗抑制野生型P53降解，引入野生型P53进行基因治疗等。目前，P53基因卫生作用是目前肿瘤领域研究的重点。Wee1蛋白激酶是一种细胞周期调节因子，通过络氨酸激酶磷酸化和抑制细胞周期依赖性激酶（CDK）1/2，使损伤的DNA不能修复，并参与监督细胞周期S和G2期的检查点。抑癌基因P53可以调节G1检查点，SCLC普遍存在该基因通路的异常，更加依赖S和G2期检查点。因此，Wee1所致的S和G2期检查点抑制可以有选择性的抑制P53缺陷细胞。AZD是首个Wee1抑制剂，临床前研究模型显示AZD单药就有抗肿瘤活性，与P53野生型细胞系比较，可以增加对P53缺失细胞的细胞毒性。研究显示，AZD联合卡铂可改善TP53突变卵巢癌患者的PFS。目前，韩国正在进行两项AZD单药治疗复发SCLC的2期研究。在SCLC基因改变与疗效、PFS和OS的相关性分析中，无论是单基因还是多基因，RB1野生型SCLC对化疗反应差。有研究显示，RB1蛋白表达情况可以预测SCLC的RB1野生型状态。RB1野生型SCLC是一种对化疗抵抗、生存期短的SCLC亚型。本文为程颖教授于首届中国肺癌精准诊疗论坛演讲内容，由亦邻网（肿瘤评论）编辑整理，转载请注明作者程颖教授和来自肿瘤评论。点击页面上方“肿瘤评论”







































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