肿瘤的分子靶向治疗

癌症是威胁人类健康的重大疾病，发病率及死亡率居高不下；总死亡人数更是呈逐年上升的趋势，已成为人类健康的最大杀手。在我国，恶性肿瘤因其难于早期发现、诊断和治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一。目前癌症的主要治疗手段仍是手术、化疗和放疗，总体治疗效果不尽如人意，尤其对处于中晚期的癌症，因失去最佳手术时机往往要依赖大剂量化疗来延长患者的生存期；与此同时，化疗药物显著的毒副作用也使得患者及家属备受痛苦。近年来，一种新型疗法——肿瘤分子靶向治疗因其具有疗效高、副作用低的特点而备受瞩目：即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子化合物等）封闭或抑制相关分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。因此各种新型分子靶向治疗药物成为近年来肿瘤研究的热点，也逐步成为临床肿瘤治疗的重要组成部分。

1，肿瘤分子靶向治疗的概念传统的化疗药物属于细胞毒药物，针对的是所有代谢活跃的细胞，在杀死肿瘤细胞的同时损伤正常细胞的功能，其治疗缺乏选择性。肿瘤分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异性分子作为靶点，利用靶标分子特异性抑制剂或药物进行治疗的手段。这种以病变细胞异常分子为靶点的治疗与传统治疗手段具有本质区别。它的靶点既可以是蛋白分子或者核酸片段，也可以是其他基因产物。分子靶向治疗的根本特点在于治疗的选择性，能选择性地杀伤肿瘤细胞，对正常组织损伤较低或无损伤，从而实现理想的临床治疗目标。分子靶向治疗的根本措施在于研发特异的制剂或药物，有效地输送靶向药物到达病变组织和细胞，靶向特定的靶标，在分子水平上发挥药物的作用。分子靶向治疗的关键步骤在于确定治疗的分子靶点。随着分子生物学的不断发展，人们对肿瘤发生、发展和恶性转归的机制了解得越清楚，在分子水平研究得越深入，挖掘的靶标分子就越有效。理论上，各种促进肿瘤细胞快速增殖、引起肿瘤细胞逃避凋亡、促进肿瘤细胞侵润和转移，以及供给肿瘤细胞营养的分子均可作为潜在的治疗靶标。而且在新药研发中，与传统药物研发相比，新药疗效的评价机制也更专业、更彻底。

2，肿瘤分子靶向治疗的策略每一次肿瘤发病的分子机制获得突破必然会引起新一轮的靶向药物研发热潮。从各种信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、蛋白酶体抑制剂到血管再生抑制剂以及端粒酶抑制剂等分子靶向化合物莫不如此。肿瘤是一种多因素影响、多基因参与、多阶段形成的复杂疾病。分子靶向治疗策略的选择离不开对参与肿瘤发生、发展、转移和恶化各阶段分子的精确把握和对肿瘤细胞在各个阶段中行为活动的仔细研究。以肿瘤为整体来考虑，分子靶向治疗的策略可以分为：①直接针对肿瘤细胞本身；②针对供应肿瘤组织营养的血管生成；③针对维护肿瘤生长和转移的微环境。从分子靶向治疗的目标又可以分为：肿瘤分子靶向治疗策略激活，激活的这些信号通路可影响肿瘤细胞的形成、增殖、生存、血管生成、迁移以及侵袭等。而目前研究较多的主要有表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）等，并且可通过多种途径抑制这些靶点。酪氨酸激酶包括受体型和非受体型两类。HER-2（相对分子质量）是一种受体型的酪氨酸激酶，位于细胞膜表面，可通过结合特异性配体调节细胞的生长与分裂。编码受体型酪氨酸激酶的基因发生变异（突变、移位或扩增）时，会导致细胞发生癌变。HER-2在许多正常细胞中低水平表达，而在许多肿瘤细胞（如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌等）中则异常高表达，因此HER-2是肿瘤分子靶向治疗的一个理想靶点。研究表明，新生血管是实体肿瘤赖以发生、发展和转移的重要条件，因此以新生血管为靶点抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤细胞的营养来源并抑制肿瘤细胞侵润和转移，已成为肿瘤治疗中的新思路。目前备受瞩目的抗肿瘤血管生成的治疗靶点是VEGF及其受体（VEGFR），这是因为VEGF及其受体VEGFR在血管新生中具有十分重要的调控作用；研究还发现，VEGF及VEGFR高表达于大多数肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中，因而是抗肿瘤血管生成最为理想的靶点。

3，肿瘤分子靶向治疗药物的种类目前上市的肿瘤分子靶向药物主要有单克隆抗体和小分子化合物。

3.1单克隆抗体单克隆抗体技术的诞生使人们看到了利用单抗的特异性特点治疗肿瘤的可能，单克隆抗体治疗的原理主要是利用大分子物质（抗体）与靶点结合，从而阻断细胞外信号分子与靶点的结合。但是最初的鼠源单抗存在极大的缺陷，可引起人抗鼠抗体的免疫反应，在血清中迅速产生抗鼠源单抗的抗体，不但极大限制单抗的治疗作用，而且严重时将诱导过敏反应危及生命。随着基因工程技术的发展，人源化抗体制备技术的逐渐成熟使得单抗治疗真正走向了临床应用。自年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个基因工程嵌合抗体上市以来，抗体药物迅猛发展，至今已有多个治疗性单抗进入临床试验阶段，上市的治疗性抗体每年的市值达亿美元以上。目前临床肿瘤治疗性单抗的靶抗原主要可分为三类：①肿瘤细胞表达的肿瘤特异性或者相关抗原，如前列腺特异性膜抗原；②肿瘤细胞表面表达的分化抗原，如白细胞膜表面分化抗原CD20、CD33、CD52等；③肿瘤细胞膜表面过表达的受体，目前主要有EGFR、HER-2、IGFIR等。其中EGFR在肿瘤分子靶向治疗中占有十分重要的地位，因为EGFR异常表达于各种不同类型的实体瘤细胞中，针对EGFR设计的药物不仅具有特异性还有广谱性，因而是一个理想靶点。EGFR相对分子质量为，是一种跨膜糖蛋白，由一个胞外配体结合域、一个亲脂性的跨膜结构域和一个胞内激酶结合域构成。EGF等信号分子与受体胞外端的结合促使EGFR形成二聚体，进而激活胞内酪氨酸激酶活性，特异位点的酪氨酸残基发生磷酸化，并进一步激活下游分子信号，最终导致一系列生化和生理的级联反应，引起肿瘤细胞异常增殖和生长。目前，针对EGFR的多个靶向治疗药物已经上市用于临床治疗，如被FDA批准用于治疗转移性结肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的抗EGFR单抗药物——西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）等。还有临床前研究发现抗IGFIR单抗的效果也非常显著。此外，有研究发现，在乳腺癌治疗中，靶向于高表达HER-2的单抗药物赫赛汀（herceptin）对该病的治疗具有非常积极的作用[21-24]，是临床治疗中常用的治疗策略。最近研究表明，大约有近20%~30%的胃癌患者出现HER-2的高表达，暗示着在这些胃癌患者的治疗中，赫赛汀也将起到不可忽视的作用。

3.2小分子化合物小分子化合物可直接进入细胞内封闭受体，干扰细胞内信号传递。目前大多数都处于临床试验以及随后批准上市的与EGFR结合的易瑞沙（iressa）和特罗凯（tarceva，又名erlotinib）等酪氨酸激酶抑制剂。用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）的伊马替尼，可以与ABL激酶的ATP结合位点结合，从而阻断与BCR-ABL相关的信号通路，并且研究发现，伊马替尼也能与其他受体酪氨酸激酶结合，例如血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、VEGFR、干细胞因子受体（c-Kit/SCFR/CD）等。随着伊马替尼被批准用于治疗CML，它在其他肿瘤中的治疗效果也开始受到越来越多的重视。最近研究发现，伊马替尼对胃肠道间质瘤（GIST）的作用显著，在GIST中，c-Kit由于突变而处于持续性激活状态，伊马替尼能够靶向于c-Kit，临床研究结果相对较好。从伊马替尼对CML及GIST的治疗作用，我们可以得到启示，相关肿瘤细胞中突变类型的受体酪氨酸激酶是靶向药物很好的靶点。易瑞沙（iressa）是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物，可用来治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌等，在各种肿瘤患者中进行的临床试验结果显示，其具有较好的临床效果和良好的耐受性。另一种有效的HER-1/EGFR抑制剂是埃罗替尼（erlotinib），能选择性地抑制受体酪氨酸激酶活性，已于年被FDA批准上市，用于治疗晚期或转移性NSCLC患者。小分子化合物拉帕替尼（lapatinib）通过竞争性结合细胞内EGFR和HER-2的ATP结合位点阻止蛋白磷酸化作用，抑制细胞内EGFR和HER-2的酪氨酸激酶活性，干扰EGFR和HER-2同源或者异源二聚体的形成，从而阻断下游信号的传导。值得







































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