型子宫内膜癌研究进展
2017-7-18 来源：本站原创 浏览次数：次Ⅱ型子宫内膜癌研究进展
作者与来源
杨慧孙立新(审校者)
肿瘤研究与临床,,28(04):-.
子宫内膜癌为女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，约占女性生殖系统恶性肿瘤的20%~30%。近年来其发病率有明显的上升趋势，居女性患癌排名的第4位，仅次于乳腺癌、肺癌和大肠癌[1]。Ⅱ型子宫内膜癌主要包括子宫内膜浆液性癌(USC)和透明细胞癌(CCC)，这类肿瘤发病率低，仅占子宫内膜癌总数的1%~10%，但恶性程度高，早期即具有向子宫深肌层浸润、淋巴转移及子宫外转移的倾向，预后差。现将近几年国内外对Ⅱ型子宫内膜癌诊断、治疗方面的研究进展作一综述，为其早期诊断、治疗提供理论依据。1 高危因素
Ⅱ型子宫内膜癌发病的高危因素尚不明确，研究显示75岁以上的子宫内膜癌患者中浆液性癌占22%，而45岁以下的患者中仅有3％为USC[2]。李小毛等[3]研究发现，USC患者中，超重／肥胖占32.0%，糖尿病占12.9%，高血压病占22.8%，提示三者可能为其发病的高危因素。此外，乳腺癌病史也可能是USC的高危因素。一项研究显示，USC患者中有乳腺癌病史的患者占32%，有家族乳腺癌病史的占23%。乳腺癌患者中他莫昔芬的使用可增加患USC的风险[4]，但其发病机制还需进一步探讨。
2 诊断
12.1 临床表现Ⅱ型子宫内膜癌最常见的首发症状为阴道不规则出血，晚期患者可能出现腹痛、腹腔积液、腹部包块等表现。李艳和孔繁斗[5]研究发现，14例USC患者中，有1例患者仅表现为下腹包块，术前拟诊为卵巢癌，术后病理证实为USC。由此可见，临床上如遇老年女性患者以腹部包块、腹腔积液等症状入院时，应警惕②型子宫内膜癌的可能，以防误诊。
22.2 分段诊刮目前，分段诊刮或子宫腔镜下活组织检查是术前诊断子宫内膜癌最有价值的方法，但文献[3]报道，USC术前病理误诊率达74.7%，容易与低分化子宫内膜样腺癌混淆。万璟等[6]也发现，诊刮和术后病理诊断非子宫内膜样腺癌的符合率仅为50%。分析其原因，一方面可能是Ⅱ型子宫内膜癌组织成分与子宫内膜样腺癌同时存在；另一方面分段诊刮是一种盲视下的手术，即使术者经验丰富也只能搔刮到子宫腔面积的75%~80%。目前大多数学者提倡：如绝经后妇女出现子宫内膜活组织检查可疑，应做p53免疫组织化学染色，如p53蛋白和Ki-67弥漫阳性，则支持浆液性癌的诊断。
32.3 分子生物学因Ⅱ型子宫内膜癌组织病理学与卵巢浆液性乳头状癌相似，临床上常以糖类抗原(CA)作为评价其治疗效果、疾病进展的标志物。叶辉霞等[7]报道，Ⅱ型子宫内膜癌患者术前血清CA阳性率随着病理分期的升高而升高。但有学者认为CA的水平不能准确地反映肿瘤进展程度，对预测预后无帮助[8]。一项研究，CA在子宫内膜透明细胞癌中的阳性表达率不高。尽管报道不一，但CA水平在判断Ⅱ型子宫内膜癌患者治疗效果、复发等方面仍具有一定临床价值。
目前研究证实，p53基因突变是Ⅱ型子宫内膜癌的重要分子生物学特征。文献[9]报道，透明细胞癌患者中p53基因的阳性表达率为86.7%，而这对于透明细胞癌来说是一个不良的预后因素[10]。
人类表皮生长因子受体2(HER2/neu)是CerbB2基因编码的产物。文献[11]报道，USC患者中有16%~62％的肿瘤组织中存在HER2/neu癌基因过度表达。研究还发现，USC中HER2/neu过表达的患者手术病理分期较高，预后较差。由此看来，HER2/neu有望成为USC早期诊断、预测病情进展的标志物。
MicroRNA(miRNA)是一种非编码小RNA，研究证实，miRNA与子宫内膜癌的发生和发展密切相关。Hiroki等[12]报道，USC患者中有个miRNA存在异常表达。李甫钥等[13]发现，miR-34c能明显抑制Ⅱ型子宫内膜癌细胞的增殖，促进细胞凋亡。因此，miR-34c可作为Ⅱ型子宫内膜癌的潜在抑癌基因应用于早期诊断及治疗。
Kv10.1是一种特殊类型的跨膜离子通道，在多种肿瘤细胞中高表达。近年来研究发现其参与Ⅱ型子宫内膜癌的发生、发展过程，被认为是一种癌基因。卢聪等[14]报道，Kv10.1mRNA及蛋白水平在人USC来源的细胞株SPEC-2中的表达显著高于其他细胞株，同时发现，用siRNA干扰Kv10.1，丙咪嗪阻断Kv10.1，均能抑制USC来源的细胞株SPEC-2的增殖、侵袭及克隆形成能力。但由于缺乏大样本的病例研究，更多的证据仍需进一步考究。
L1CAM是一种与神经发育有关的黏附分子，在多种人类肿瘤中表现出过度表达。最近研究[15]发现，L1CAM在绝大多数子宫内膜样腺癌中不表达，而在Ⅱ型子宫内膜癌组织中明显表达。另外，值得重视的是L1CAM的表达通过免疫组织化学检测可以判断是USC还是CCC成分。
另外，白细胞介素-6、癌基因磷脂酰激酶3CA、p16基因、癌胚蛋白IMP3、人附睾蛋白4等可能也参与Ⅱ型子宫内膜癌的发生、发展过程，但具体机制有待于进一步探索。
42.4 子宫内膜干细胞子宫内膜干细胞是一种成体干细胞，具有自我更新、多向分化和高度增殖的潜能。已有研究证实子宫内膜中存在干细胞样细胞，从而使子宫内膜具有很强的再生能力；另外，子宫内膜癌的发生可能与子宫内膜干细胞的生物学特性或微环境异常有关。Nakamura等[16]报道，从子宫内膜样腺癌中分选的CD阳性细胞在小鼠体内表现出很强的致瘤性。目前，子宫内膜干细胞的研究还是一个新的领域，其在Ⅱ型子宫内膜癌中的特性和功能还有待进一步探讨。
3 治疗
13.1 手术目前，Ⅱ型子宫内膜癌的治疗以手术为主，包括全面手术分期和肿瘤细胞减灭术。早期患者行全面分期手术，包括：腹腔冲洗液细胞学检查，全子宫和双附件切除术，盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结清扫或活组织检查，大网膜切除或活组织检查，腹膜活组织检查。Giuntoli等[17]研究发现，早期USC患者行全面分期手术组的5年无病生存率为%，明显高于未行全面分期手术组(61%)。由此可见，全面的手术分期对早期患者是十分必要的。而对于晚期Ⅱ型子宫内膜癌患者，行最大限度的肿瘤细胞减灭术(手术结束时肿瘤残留病灶≤1cm)，可明显改善患者预后。
23.2 辅助治疗术后辅助治疗在Ⅱ型子宫内膜癌治疗中的重要作用，已得到大多数学者的认可。近期研究认为，不管早期或晚期患者，铂类联合紫杉醇(TP方案)均为最有效的化疗方案，患者不良反应少，耐受性较好，且能有效地降低复发率。文献[18]报道，Ⅰ~Ⅱ期USC患者术后给予TP方案化疗，结果显示，5年生存率达到88%，复发率仅为11%；而未化疗组的生存率为64%，复发率为50%。
Ⅱ型子宫内膜癌对放疗的敏感性较低，放疗效果存在一些争议。文献[19]报道，术后高剂量阴道腔内放疗可明显降低早期USC患者阴道残端复发率。然而，另一项研究指出放疗并没有降低复发的危险。文献[20]报道，在最大限度的减瘤术后联合以铂类为基础的化疗及放疗可极大的降低患者的死亡和复发风险，提高晚期USC患者的生存期。
33.3 分子靶向治疗传统的肿瘤化疗方案中细胞毒性药物占很大比例，在治疗的同时也产生了严重的毒副作用。近年来，随着分子生物学的发展，分子靶向治疗已经成为肿瘤生物治疗的一种新手段。与传统化疗药物相比，分子靶向治疗的优点是高选择性、高效性，通过阻断信号通路的转导，特异性地干预肿瘤细胞的生物学行为，从而抑制肿瘤细胞的生长，促使其凋亡，达到杀伤肿瘤的目的，而对正常组织及细胞损伤较小。
3.3.1 表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂
EGFR是一种跨膜受体型酪氨酸激酶，其介导的信号转导通路参与多种肿瘤的发生、发展过程，是目前研究较多的肿瘤靶向治疗分子。研究显示50%~80％的子宫内膜癌存在EGFR过表达[21]现象，是子宫内膜癌发生、发展的分子机制之一。根据与EGFR结合部位不同，EGFR拮抗剂分为酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。
酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼、埃洛替尼和伊马替尼等，吉非替尼是目前研究的最充分的靶向药物之一，目前主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、肾癌等的治疗，对子宫内膜癌的治疗，Albitar等[22]对IshikawaH和Hec50co两种子宫内膜癌细胞株进行了研究，结果发现吉非替尼可以抑制这2种细胞株EGFR下游的信号转导，间接表明吉非替尼可用于子宫内膜癌的治疗。云聪等[23]研究显示，吉非替尼对人类Ishikawa子宫内膜癌细胞株的体外生长具有明显的抑制作用，并且具有浓度和时间依赖性，但其远期疗效尚需进一步研究。
单克隆抗体包括西妥昔单抗和贝伐单抗。临床上应用最多的西妥昔单抗(Cetuximab，C-，爱必妥)，是一种以EGFR为靶点的人属嵌合型单克隆抗体，它能够与细胞表面上的受体结合，阻碍EGFR的自身磷酸化，抑制肿瘤内皮细胞的增生及新生血管的形成，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。目前，该药已被批准用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的治疗，并且取得了较好的疗效。对于子宫内膜癌的治疗，报道较少，需进一步深入研究。
3.3.2 NVP-AEW
胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)是胰岛素样生长因子家族的一员，在细胞增殖、分化中起着重要作用。近年来研究证实，IGF-1R的过表达与子宫内膜癌密切相关。NVP-AEW是IGF-1R抑制剂，它能阻止IGF-1R的抗细胞凋亡作用。Zohar等[24]报道，NVP-AEW对表达IGF-1R的USC细胞株有效。NVP-AEW有望成为Ⅱ型子宫内膜癌新的治疗方法。
4 总结
综上，近几年国内外对Ⅱ型子宫内膜癌的研究已取得不少进展，但由于其临床诊断困难，发病率低，恶性程度高，未来的研究期待能够发现敏感性和特异性高的检测方法以提高其早期诊断率。今后的治疗有待发掘最佳的化疗和放疗方案，扩大靶向治疗的临床应用，以提高患者生存率及改善预后。
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