癌细胞自发重编程

卵巢癌细胞

人卵巢癌细胞荧光显微图片，其中DNA染成红色，微管染成绿色。图片来自美国MD安德森肿瘤中心GoffryGrandjan。

卵巢癌细胞能够转化环境中的正常细胞，使这些细胞支持癌细胞生长，近日科学家们揭示了这一转化过程的机制，并为癌症治疗提供了新靶点。

在美国癌症研究协会旗下的CancrDiscovry杂志12月刊上，芝加哥大学和西北大学的研究人员发表了一项研究，研究显示卵巢癌细胞能够改变邻近正常细胞中三种microRNA的合成。microRNA是基因表达的重要调节因子。

microRNA能够通过改变基因表达来影响细胞功能，它们会将正常健康的成纤维细胞转变为癌相关成纤维细胞CAF。而癌相关成纤维细胞CAF会产生化学信号促进癌细胞增殖、侵入健康组织并转移到其他地方。现在，研究人员通过逆转microRNA信号，成功将癌相关成纤维细胞转变为正常的成纤维细胞。

“这些癌支持细胞是潜在的新癌症治疗靶点，”该文章的作者之一，芝加哥大学妇产科教授ErnstLngyl说。“癌细胞突变很快，因此它们很容易对治疗产生抵抗。但癌相关成纤维细胞在遗传学上是稳定的，”他说。“它们的有害行为是由microRNA驱使的，而抑制这些信号就是抗击癌症的新途径，不仅可以瓦解癌细胞的支持系统，也不大可能演化出抗性。”

“对于卵巢癌来说，”Lngyl补充道，“我们急需新的治疗方式。”这一领域如今已多年没有新方法进入临床了，患者预后也没有得到明显改进。

成纤维细胞是结缔组织的主要细胞成分，它们为其他组织提供结构框架，并且有助于伤口愈合。当富含成纤维细胞的组织被癌细胞侵袭时，“癌细胞与成纤维细胞之间的密切交流”会将成纤维细胞转变为癌相关成纤维细胞，

“科学家们才刚开始学会将正常细胞重编程为多能干细胞，”文章作者，西北大学医学教授MarcusPtr说。“我们的研究显示，癌细胞有能力将环境中的正常细胞重编程，让它们支持癌细胞生长，而这一过程涉及了microRNA。”

研究显示癌细胞使成纤维细胞中的两种microRNA合成减少（miR-31和miR-），而miR-的合成增加。microRNA通常阻断基因表达，其水平减少会提高一些目标基因的表达，大多数这样的基因都与CAF相关化学信号的形成有关。

研究显示，上述信号中上调最高的是CCL5，而CCL5是“关键的促肿瘤因子”。研究人员将人类卵巢癌细胞和CAF同时注入小鼠体内，肿瘤细胞很快便会取代正常卵巢结构。而可中和CCL5的抗体可以抑制这一过程。

“研究中使用的是来自患者的肿瘤细胞和CAF，而非细胞系，”Lngyl说，他是专长手术手术治疗卵巢癌的妇产科肿瘤学家。“我们的模式系统尽可能的贴近真实病情。”现在人们已经在研发靶标癌细胞microRNA的治疗手段，而这系那个研究显示，还可以通过改变癌相关成纤维细胞中的microRNA来治疗癌症。

MitraAK,ZillhardtM,HuaY,tal.MicroRNAsrprogramnormalfibroblastsintocancr-associatdfibroblastsinovariancancr[J].Cancrdiscovry,,2(12):-.

（来源：生物通年11月26日）

胶质母细胞瘤

正常的生物发育遵循着一个分阶段的有序进程，从能够分化为几乎所有细胞类型的干细胞，到产生特定细胞和组织类型的祖细胞，再到完全分化的细胞。这一过程通常是单向进行的，不过人们已经能够通过诱导关键的转录因子，将已分化细胞重编程成为类似干细胞的状态。

机体内始终存在着小部分拥有有限发育潜能的成体干细胞，它们负责修复损伤、替代老化的细胞和组织。现在越来越多的证据表明，一小群癌症干细胞是许多恶性肿瘤生长失控的原因，这其中就包括胶质母细胞瘤。

此前曾有一些研究通过细胞表面标志物(肿瘤细胞外膜上的蛋白)来鉴别胶质母细胞瘤干细胞。不过这些标志物一直存在着争议，也无法反映肿瘤细胞内部发生的分子过程。而这项新研究旨在区分胶质母细胞瘤中的不同细胞亚群，并在此基础上找出潜在的新治疗靶标。

研究人员首先通过一系列体外实验，鉴定了19个转录因子。这些转录因子在人类胶质母细胞瘤干细胞中的表达水平，显著高于其他更为分化的肿瘤细胞。随后，研究人员对这些因子逐个进行测试，检测它们将已分化肿瘤细胞诱导回干细胞状态的能力。最终他们确定了四种关键的转录因子，POU3F2、SOX2、SALL2和OLIG2。研究显示，在体外培养的细胞和动物模型中，这些转录因子都能将已分化的肿瘤细胞重编程为胶质母细胞瘤干细胞。

研究人员指出，在人类胶质母细胞瘤2-7%的细胞中，上述四个转录因子及其相应的调控元件(与转录因子结合的dna片段)都处于活跃状态。这些细胞还同时表达有另一个已知的干细胞标志。此外，以四个转录因子之一作为靶标，可以使胶质母细胞瘤干细胞丧失干细胞特性并走向死亡。

“癌细胞的侵袭性有多种原因，”文章的资深作者BradlyBrnstin说。“我们知道，同样的基因组可以塑造多种不同的细胞类型。同样，一个肿瘤之中也含有不同的细胞亚群：肿瘤干细胞和更为分化的肿瘤细胞。鉴定那些促使肿瘤细胞亚群形成的因子，可以帮助人们更好的处理一些极其难治的肿瘤。”

（来源：测序中国-04-12）

从iPS（诱导多能干细胞）到iTPC（诱导肿瘤干细胞），虽然看上相似，但对肿瘤干细胞研究而言，这是理论的突破。肿瘤干细胞的来源与维持不仅仅依靠正常干细胞突变和肿瘤干细胞自我更新，还存在着普通肿瘤重编程为肿瘤干细胞这一途径。而且这种重编程不同于iPS需要人为过表达核心转录因子，而是依赖于表观调控核心转录因子的表达。

本文巧妙利用乙酰化组蛋白H3K27为靶点做染色质共沉淀，进一步测序分析肿瘤干细胞特有的活化基因相关调节元件，并针对这些元件进行motif分析得到肿瘤干细胞特有的HLH和SOX转录因子家族；同时作者从另一个方式RNA测序统计肿瘤干细胞中异常高表达的转录因子，结果发现19个表达上调的转录因子中有10个属于HLH和SOX转录因子家族。更大的工作量还是在于这19个因子中通过克隆球形成实验筛选核心转录因子。在最后明确SOX2+POU3F2+SALL2+OLIG2这四个转录因子是胶质母细胞瘤重编程的关键分子后，作者仍不遗余力地筛找核心转录因子下游的关键靶基因LSD1作为干预的靶点。

值得注意的是本文的四因子的筛选方法，是做加法的forward形式，而非iPS四因子筛选时采用的减法backward形式。从这个角度，重编程实际上很像多元回归，不同的策略会导致不同的结果。虽然最最重要的因素通常一致，但一般重要的因素具有很大的策略依赖性。比如iPS中OCT4可能是最最重要的，iTS中OLIG2可能是最最重要的，其他因子会随不同策略检出不同，而这些组合可能都具有“干性”。在换个角度，虽然克隆球形成是干性最最重要的特点，但也不是唯一的，可能另一些组合诱导的iTS虽然克隆球形成能力略微不足，但其它干性特点较为突出。总之，这都不是唯一的；这样看来，我甚至觉得找到下游治疗靶点成了本文最有意义的事。

SuvàML,RhinbayE,GillspiSM,tal.Rconstructingandrprogrammingthtumor-propagatingpotntialofglioblastomastm-likclls[J].Cll,,(3):-.

（来源：肿瘤新青年论坛\jackchai-04-26）