卵巢癌的又一靶药即将来临

PARP是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的简称，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用。PARP有18个成员组成，其中PARP-1介导的DNA修复起着多重分子生物学效应：一方面PARP能修复因氧化或化疗药物引起的DNA受损，是导致化疗或放疗耐药的重要因素；另一方面，按照合成致死理论，两个基因之间若存在合成致死作用，当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时，细胞的生存不受影响，但同时抑制两个基因将导致细胞凋亡。PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两个主要基因，保证了DNA突变后，99.%以上都能被顺利修复，维持人体的健康。

当细胞BRCA基因发生了突变，失去活性后DNA突变后修复概率大大降低，会快速积累更多的基因突变，这类人群产生癌症的概率也就大大增加。BRCA突变后，主要会导致女性患卵巢癌和乳腺癌的概率提高。其中乳腺癌的患病概率从不到10%，会因BRCA突变增加到55%到65%；卵巢癌从1%，最多增加到39%。

BRCA突变的癌细胞，如果存在PARP，PARP会对放化疗的DNA损伤进行修复，产生耐药性。而BRCA突变的癌细胞，再失去PARP，癌细胞就彻底失去了修复DNA的能力，细胞很快就会死亡。所以PARP抑制剂不仅是化疗、放疗的增敏剂；对于BRCA突变的癌细胞会彻底无法修复DNA，便会将其杀死。正常细胞虽然PARP被抑制，但因为还有BRCA存在，仍然能修复DNA，也能够存活。也可以说PARP抑制剂选择性的杀死BRCA突变癌细胞。

其实去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib（也叫Lynparza）。它因为效果显著，被批准用于治疗BRCA突变导致的至少经过3次化疗的晚期卵巢癌患者。刚公布的Niraparib良好的临床试验疗效预计Niraparib将可能成为第二个上市的PARP抑制剂。

Niraparib（MK）是一种口服的选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，在缺乏BRCA和PTEN功能的基础肿瘤模型中可诱导致死性变化的产生。刚刚在7月1日公布了一项针对晚期卵巢癌的三期临床数据。这些临床病人第一次化疗后，后期90%都会复发，需要第二次化疗。之前在两次治疗之间的“维持期”没有其他的治疗方法，此次临床试验，就是在“维持期”中使用Niraparib，结果发现效果显著：对有BRCA基因突变的卵巢癌，第一次化疗后，如果保持每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月。而对照组使用安慰剂的病人，只有短短5.5个月。也就是说化疗后再使用Niraparib维持的BRCA突变病人，平均生存时间将显著超过21个月，接近两年。这对晚期卵巢癌病人，可以说是革命性的疗效。

虽然PARP抑制剂主要针对的是乳腺癌和卵巢癌，但其它部分携带BRCA突变或别的DNA修复缺陷的癌症，包括一些前列腺癌，输卵管癌，胰腺癌，儿童急髓白血病等，也可以尝试进行相关临床试验验证其疗效，针对这些的临床试验也在进行中。Niraparib作为新的PARP抑制剂被批准使用的话也会给市场带来竞争，在药物价格方面也会使患者受益。

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