2015卵巢癌治疗进展回顾

点击标题下「康爱助手」可快速 　　重要领域的研究进步使得卵巢癌患者的生存结局在过去的三十年间得到了改善。年，这一进步趋势得以维持，比如在指南依从性、靶向药物设计及分子谱分析方面。NatRevClinOncol杂志于年12月31日发表了一篇综述文章，探讨了卵巢癌治疗的最新进展和最佳治疗策略。今天我们先来看下指南依从性和卵巢癌靶向治疗进展。

关键进展

　　遵从临床指南指导的护理可以改善卵巢癌的治疗结果；此外，能够进入遵从临床指南的综合癌症护理中心接受治疗可能为卵巢癌治疗提供额外的益处。

　　新治疗方法的最初临床效果，比如多种（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和免疫检查点抑制剂，带来了卵巢癌药物发展的新浪潮。

　　卵巢癌具有基因混乱的特征；化疗的选择压力诱导了许多分子事件，它们可以通过深度基因组测序找出特征。

指南依从性

　　卵巢癌以症状出现晚、转移性肿瘤负担大、频繁复发并最后发展为化疗耐药性疾病为特征，是诊断和临床治疗的重大挑战。在过去的30年，卵巢癌生存率一直很低，并没有真正发生改变。科学家努力改变这一现状，最终使卵巢癌患者的生存有所改善，这主要是由于手术、辅助治疗和二线治疗、支持性护理的改善以及能够获得专业人员和优秀治疗中心提供的帮助，对护理指南依从以及对疾病生物学的认识。

　　在年，一项研究显示，遵从美国国家综合癌症网络（NCCN）治疗指南对卵巢癌女性患者的总生存期具有正面影响。然而，提供跨学科癌症研究项目中心的影响并没有得到正式的评估，比如美国国家癌症研究所（NCI）指定的综合癌症中心（NCI-CCC）。Bristow和同事在一项基于人群的回顾性研究中解决了这个问题。研究中的卵巢癌患者在年-医院进行治疗。主要研究终点是疾病特异性生存期（DSS）。患者接受治疗的地点分为NCI-CCC，或卵巢癌病例数多（≥10例）或少（＜10例）的非指定癌症中心（分别简写为HVC和LVC）。

　　到目前为止，医院均为LVC，几乎有一半的患者（例患者中的例）是在LVC接受治疗。这项分析中包含了五个NCI-CCC，正如预测那样，所有的NCI-CCC均为高容量医学中心（平均每年的病例数为14.5例）。29个HVC有相似的病例容量（平均每年的病例数为14.6）。这项分析发现了不同治疗地点间具有很多疾病特异和人口统计学上的不平衡，但是，有趣的是，在疾病分期上没有显著差异。DSS在三类治疗地点之间有显著差异，NCI-CCC、HVC和LVC的所有分期患者的中位DSS分别为77.9个月、51.9个与和43.4个月。

　　校正了年龄、肿瘤分期、大小和分级的负作用之后，HVC和LVC中疾病特异性死亡风险分别比NCI-CCC的疾病特异性死亡风险高了18%和30%。重要的是，与NCI-CCC相比，HVC和LVC中对以NCCN指南为基础的治疗的总体依从性、手术依从性和化疗依从性显著降低（整体依从性：比值比OR分别为0.83和0.56；手术依从性：比值比分别0.83和0.68；化疗依从性：比值比分别为0.82和0.54）。在全部中心接受治疗的例患者中只有36%的患者得到了依从NCCN指南的手术和化疗治疗。作者总结道，NCI-CCC的护理可作为对治疗指南依从性的显著的独立预测因子，以及更重要的DSS的独立预测因子。在这项研究中，考虑到病例容量相似性，指南依从性对DSS的影响格外引人注目，在NCI-CCC和HVC中是与卵巢癌生存相关的独立变量。这项研究强调了质量改善举措来从内部评估护理依从性的重大价值。这些举措应该在全球范围内应用，因为研究显示，即使NCI-CCC的医疗护理对指南的遵从性也小于50%。

靶向治疗进展

　　10多年以前，人们发现BRCA缺失的癌症细胞受到PARP抑制作用会导致死亡。已经开展的若干个PARP抑制剂的概念验证临床试验证明了该抑制剂在携带生殖细胞系或体细胞BRCA1和/或BRCA2突变的患者中的临床效果。虽然这些突变也发生在其他肿瘤中，但大多数的 　　患者对奥拉帕尼的耐受性较好。无论BRCA基因突变情况如何或之前是否接受过铂类治疗，ORR无显著差异，尽管由于卵巢癌患者之前均接受过铂类治疗而没有进行后期的分析。在美国经历了无卵巢癌新药获批的时期后，这项试验结果以及在多种临床情况下接受奥拉帕尼治疗的患者均显示出良好的疗效和安全性事实，推动了FDA在年12月加速批准了奥拉帕尼上市。这项试验证据很令人信服，因为因为经历了三线及三线以上的治疗后，化疗单独的预期缓解率大约为10%，但是新的非化疗药物的治疗活性引人注目。FDA批准该药物用于此类患者在药物发展中引起了明显的涟漪效应，为评估有希望的制药产业开辟了新的领域。

免疫治疗

　　卵巢癌是典型的免疫抑制性肿瘤，有很多理由让科学家相信，卵巢癌是可以进行免疫治疗的：卵巢癌细胞表达癌症特异性抗原，在免疫治疗后可以引起自发性抗肿瘤免疫反应，也与各种各样的肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）相关。TIL的存在和特征是卵巢癌患者显著的预后因子。在过去的40年里，若干个免疫靶向策略只是稍稍显示出临床活性，但是最近免疫检查点抑制剂的发现引发了免疫肿瘤学的新纪元。

　　在去年发表的一项II期试验中，Hamanishi等人在复发的铂类耐药的卵巢癌患者中评估了其中一个免疫检查点抑制剂，抗PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）抗体nivolumab，研究者评估了两种治疗剂量下12个月治疗的效果，主要研究终点为最好总RECIST缓解。

　　整体来看，患者对两个剂量均具有良好的耐受性。20例患者中有8例患者发生了3级或4级不良事件，但是只有2例患者终止了治疗。患者的不良反应情况与这种药物在多种肿瘤类型中的不良反应情况相一致。3例患者表现出客观缓解率（15%）。2例患者表现出完全缓解（CR），其中1例患者为卵巢透明细胞癌，这种类型的卵巢癌是化疗难治性病理类型。正如在其他肿瘤类型中报道的那样，PD-1配体1（PD-L1）表达与ORR没有相关性。与我们在这项试验对化疗的预期相比，15%的缓解率可能不是很出色，但是这项试验的结果为卵巢癌的免疫治疗效果提供了原理证明。此外，这项研究的CR不同寻常。这项试验全面引发了几乎每个卵巢癌治疗领域中免疫靶向治疗应用的新研究。

基因突变分析

　　对于所有接受化疗的复发卵巢癌患者最终均会产生药物耐药性。科学家对这种现象的产生原因和管理策略仍然不清楚。比如之前的临床试验描述了科学家在提供更好治疗机会方面做出的努力。不过，目前缺乏经治疗确认的生殖细胞系或体细胞基因组生物标志物的指导，这些治疗策略被认为是“漫无目的”的。若干项研究已经发现了与复发疾病患者较差治疗效果有关的预后因子，但是仍然缺乏对基因异常的综合性分析（由于化疗的选择性压力会导致基因异常）。

　　在年，Patch和同事对个来自92例高分级卵巢癌患者的肿瘤样本进行了深度测序，发表了第一项对复发性卵巢癌的全面基因组特征分析；这些样本来自原发性难治疾病患者（13%）、原发耐药疾病患者（40%）和原发化疗敏感疾病患者（47%），其中28%的患者为获得型耐药疾病。

　　正如预期那样，错义突变和截断TP53突变是最常见基因异常，其次是影响同源重组DNA修复基因（BRCA1/2[43%]和RAD51B[3%]）的失活生殖细胞系或体细胞突变。基因断裂分析显示，NF1和RB1突变频率比预期高得多（分别为20%和18%）。RAD51B、PTEN和CCNE1的变异与上述基因变异类似，这些基因变异似乎是造成原发性难治和耐药疾病类型的原因。对获得性耐药的患者的样本分析识别了其它一些分子事件。尽管有这些有趣和新颖的发现，不过“确凿的证据”并未发现。与原发性疾病中的发现一致，复发疾病患者不太可能与可靠的、可利用的点突变有关。不幸的是，这些基因变异的发生频率低，提示发展有效的仅仅基于基因组分析的卵巢癌个体化治疗的机会是十分有限的。

　　年大部分卵巢癌相关研究的选择具有挑战性，因为目前很难理解卵巢癌变异图谱的影响。不过，这四项研究确实提供了研究领域的新见解，有希望推动近年来已经取得的成果进一步向前发展，并为未来研究建立了基础。

结语

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