2016ESMO大会推荐研究LBA

编译：Eva、Ryy

来源：肿瘤资讯

Niraparib是一类PARP1/2基因高度特异性的口服抑制剂，主要针对BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。在今年ESMO会议上，来自丹麦的M.Mirza教授等学者报道了将PARP抑制剂用于铂类化疗药物后维持疗法，并评估治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌的效果。该文章已经在新英格兰医学杂志《NEJM》上发表。该试验已经达到了主要研究终点，与安慰剂相比，niraparib可以显著延长患者的无进展生存时间。

“对于复发性卵巢癌的治疗选择是非常有限的。”MansoorRazaMirza博士，第一作者、丹麦哥本哈根医学院肿瘤首席专家、北欧妇科肿瘤协（NSGO）会负责人表示。“以铂类为基础的化疗因其累计毒性及缺少附加获益而限制了它的应用，我们只能暂停治疗直止疾病复发再开始联合化疗。”

“在欧盟维持治疗的选择目前只有贝伐单抗，只有一次用药机会并且无进展生存期只延长了几个月的时间，PARP抑制剂奥拉帕尼只在BRCA突变人群（占卵巢癌患者的10-15%）被批准使用。而在欧盟以外，没有地方批准维持治疗。“他补充道。

这项III期临床研究是与欧洲妇科肿瘤网络协作组(ENGOT)联合进行的。ENGOT-OV16/NOVA试验评价了PARP抑制剂niraparib作为维持治疗方案对铂类治疗有效的复发性卵巢癌患者的有效性和安全性。患者根据BRCA突变状态进入不同的队列，按2:1随机分为试验组及对照组，接受每天一次niraparibmg或安慰剂治疗。

研究共纳入例患者，BRCA突变的例，未突变的例。无论是在两列队列中还是亚组分析中，与安慰剂相比niraparib可以显著提高主要研究终点——无进展生存期。

中位无进展生存期，niraparib对比安慰剂：BRCA突变组21月vs.5.5月（HR0.27,95%CI0.-0.,P0.）;BRCA未突变组9.3月vs.3.9月（HR0.45,95%CI0.-0.,P0.）；对于未突变队列中同源重组DNA修复缺陷（HDR）亚组无进展生存期为12.9月vs.3.8月（HR0.38,95%CI0.-0.,P0.）。

niraparib治疗后超过10%的患者出现3～4度不良反应，其中血小板减少为28%，贫血为25%，中性粒细胞减少为11%。通过剂量调整可以处理这些不良反应，患者可以继续完成他们的治疗。Niraparib组与安慰剂组患者报告事件相似。与对照组相比，niraparib组的患者可以维持症状控制及拥有生活质量。

次要研究终点也得到显著改善。与安慰剂相比，无论在突变群体还是无突变群体以及HDR亚组，niraparib可以显著延长第二无进展生存——第一个后续治疗与无化疗期的时间间隔。

“对于卵巢癌患者，这一研究结果是具有突破性的”Mirza说。“对于复发性卵巢癌，我们从来没有见到过如此巨大的获益。Niraparib可以使约占卵巢癌患者70%广泛人群获益，显著提高所有的指标。这一里程碑似的结果将会改变我们对这种疾病的治疗策略。”

他总结说：“一旦被监管部门批准，我会考虑对我所有的对铂类治疗有反应的复发性卵巢癌患者推荐niraparib，无论她们的BRCA突变状态如何。”

西班牙瓦伦西亚肿瘤学基金会，妇科癌症主席AndrésPoveda博士说：“这项研究的结果使PARP抑制剂的获益者的数量增加了一倍以上。”

“浆液性卵巢癌患者的治疗具有非常高的个体性，”他说。“这是第一个通过HDR为患者选择治疗的研究，结果显示这一策略非常有效。我们也了解到PARP抑制剂可以使BRCA突变患者受益。”

Poveda总结道：“未来的研究需要揭示哪些HDR的患者对PARP抑制剂无反应及其原因，哪些又可以长时间反应及其原因。我们还需要知道是否存在非HDR的因素如细胞周期蛋白E阳性等可以预测患者对PARP抑制剂的治疗反应。

研究方法

基于BRACAnalysis的检测分析结果，研究人员纳入2列独立的患者人群，即BRCA基因突变阳性者（gBRCAmut）与BRCA基因突变阴性者（non-gBRCAmut）。对于所有患者，按2：1比例随机分别接受每日mgniraparib或等量安慰剂。随后，研究人员主要对3类人群进行前瞻性分析，包括1）gBRCAmut人群，2）non-gBRCAmut人群中，经myChoiceHRD检测证实肿瘤过去存在同源重组缺失者，以及3）所有non-gBRCAmut人群。

研究结果

此次III期国际化研究共纳入例患者，其中60%先前接受过2种不同的治疗方案，40%接受过2种以上的治疗方案，76%肿瘤分期为IIIc或IV期。如表1所示，在所分析的3类人群中，Niraparib可较安慰剂明显延长患者的无进展生存期（PFS）。在无化疗间歇期（CFI）、至首次后续治疗的时间（TFST）等次要评估指标分析上，Niraparib均表现出明显的统计学优势。而在患者自我报告结果（PRO）分析上，Niraparib与安慰剂之间结果相似。在服用Niraparib患者治疗相关不良反应的分析上，常见（发病率≥10%）3级或4级的重度不良反应包括血小板减少（25%）、贫血（25%）、中性粒细胞减少（11%）。此外在研究期间，未发现患者死亡情况。

表1.患者无进展生存期统计结果

gBRCAmut

（n=）

non-gBRCAmut

（n=）

non-gBRCAmut中缺乏HRD

（n=）

Niraparib

N=

安慰剂

N=65

Niraparib

N=

安慰剂

N=

Niraparib

N=

安慰剂

N=56

中位无进展生存期

（月）

21.0

5.5

9.3

3.9

12.9

3.8

危害比

（Niraparib：安慰剂）

0.27

0.45

0.38

结论

因此，研究人员认为，对于所有纳入的患者人群，Niraparib可明显改善患者的无进展生存期，还能延长无化疗间歇期、至首次后续治疗的时间等指标。此外在用药安全性上，Niraparib所引发的治疗相关不良反应均处于可控制的范围之内，而且并没有明显影响患者自我报告结果。

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