门诊来了个BRCA基因突变的患者h

前言

上文说到乳腺癌基因检测，有朋友来问BRCA基因突变，今天，咱们再来细致讲一件。

BRCA基因是人体内重要的DNA损伤修复基因，是女性两大肿瘤——卵巢癌、乳腺癌最常见的突变基因。最新数据显示中国乳腺整体人群中BRCA基因突变率为5.74%，中国卵巢癌整体人群突变率为21.79%。临床上有时会在这类患者采取双侧输卵管卵巢切除术或乳房切除以降低他们患癌风险，著名的安吉丽娜朱莉就是最为著名的例子：因为她检测到BRCA1基因突变，预防性切除了自己的乳腺和卵巢，并推动了（BRCA）基因检测的广泛开展。

那么，关于女性患者经过基因检测查出自己存在BRCA基因突变，咱们应该如何应对呢？难道真的要走向“极端”途径，切除身体上的器官来防癌吗？有些患者还会问，我还能生育吗？孩子遗传怎么办？

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正文内容

BRCA基因存在多种变异类型，包括移码变异、错义变异、无异变异、内含子及UTR变异、剪接位点变异、同义变异、读码框内变异及大片段重排8种类型。其中，移码、错义、无义变异占到报道类型的绝大多数，而大片段重排变异类型仅有BRCA1的5种及BRCA2的4种。

BRCA基因检测临床意义

遗传筛查：BRCA1/2突变，患乳腺癌/卵巢癌等遗传性肿瘤风险大大增加

指导治疗：PARP抑制剂（PARPi）:乳腺癌，卵巢癌（卵巢癌中PARPi的靶向治疗需要检测BRCA和HRD），前列腺癌，胰腺癌

制定化疗方案：乳腺癌患者BRCA阳性对铂类、蒽环类更敏感

预后指导：BRCA1/2胚系突变增加对侧乳腺癌复发风险约4倍

乳腺癌

中国乳腺整体人群中BRCA基因突变率为5.74%，BRCA基因突变率的分布也与中国人群乳腺癌分子分型相关，在三阴性乳腺癌中占比最高（达11.16%），其次LuminalA型、LuminalB型，HER2阳性乳腺癌突变率最低（仅为1.67%）。

意大利的Lambertini等肿瘤学专家开展了一项研究，系统分析了BRCA生殖系突变的乳腺癌患者生育下一代与自身疾病复发的风险。研究小组入组了年龄≤40岁的名诊断为Ⅰ~Ⅲ期具有BRCA基因突变的浸润性乳腺癌患者的生育情况。其中，有BRCA1突变的患者有例，占65%；有BRCA2突变的患者有例，占34%；另有11例患者兼具两种突变。

BRCA突变对妊娠的影响：

实际生育的位女性患者共分娩了个婴儿，发生妊娠并发症者13例（11.6%），先天性畸形者2例（1.8%），异常率低于一般人群预期值，胎儿早产率为9.2%，与一般人群相似。这些数据说明BRCA突变的乳腺癌患者在妊娠过程中与一般人群无明显的差异。

BRCA突变患者生育对乳腺癌进展的影响

在乳腺癌确诊后8.3年的中位随访中，生育女性和未生育女性的无病生存率和总生存率没有差异，流产患者和正常分娩的患者的无病生存率无明显差异。这一结果显示，BRCA突变患者生育与否对疾病进展并无明显影响。也就是说，BRCA突变的乳腺癌患者在确诊乳腺癌后妊娠是相对安全的，妊娠并不会明显造成其预后恶化，同时也可顺利生产。这项研究为那些具有生育需求的BRCA突变的乳腺癌患者提供了数据支持。与此同时，对于不希望怀孕的具有BRCA突变的女性乳腺癌患者，临床医师也应向她们提供以患者为中心的安全、可靠的避孕方法教育。

卵巢癌

中国卵巢癌BRCA基因突变率：中国卵巢癌整体人群突变率为21~28%，这一数字高于国外卵巢癌的BRCA基因突变发生率（13%）。目前卵巢癌患者，BRCA和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗方案的选择，BRCA基因的检测可指导PARPi靶向治疗（奥拉帕利+贝伐珠单抗一线治疗卵巢癌），PARPi治疗还需要检测HRR、HDR

1.这里先补充一下基因突变修复的机理。

DNA损伤修复机制包括单链损伤修复（BER，NER和MMR等）和双链损伤修复（HRR，NHEJ和MMEJ等），HRR为同源重组修复，利用未损伤的同源染色体DNA重组修复另一条损伤DNA过程；NHEJ指的是非同源末端连接修复；MMEJ指的是微同源末端连接修复。HRR是愈合修复，NHEJ是疤痕修复，可造成多种形式的疤痕（直接链接/错误插入），即使NHEJ和MMEJ修复好了也达不到HRR完整修复。

2.BRCA基因通路负责DNA双链损伤修复（HRR），PARP负责DNA单链损伤修复，若BRCA或PARP相关通路发生基因突变导致HRR不能正常工作，就导致了HRD（同源重组修复缺陷）在此基础上使用PARPi抑制PARP功能，DNA断裂得不到修复，DNA损伤积累进而引起肿瘤细胞死亡。

但如果这个患者BRCA基因不存在突变，那么就需要对其他HRR相关的一系列基因进行检测，检测后再进行评分，15个HRR基因中有效的HRR基因只有14，其中PPP2R2A基因突变对PARP抑制剂不敏感。

所以，PARPi的治疗需要检测BRCA、HRR、HRD等，可推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗用于一线治疗卵巢癌

门诊患者BRCA突变怎么办？

回归正题，门诊患者如果自主测得BRCA基因突变：

结合既往家族史，若是高危患者（直系亲属患癌病史、乳房、卵巢接受过照射等），临床上推荐：40岁以前每年复查一次乳腺/盆腔B超，乳腺钼靶或盆腔CT，且年轻患者目前不推荐预防性切除。；40岁以后改为每半年一次。

既往乳腺癌患者，复发几率较高，加强复查密度；既往卵巢癌患者，遵循指南采取相应的治疗方案。

END

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