爱医院放疗中心彭倩卵巢癌

肿瘤减灭术联合化疗（铂和紫杉烷衍生物）是晚期卵巢癌(OVCA)的标准治疗方法，尽管大部分患者对初始治疗方案是敏感的，但80%的晚期OVCA在一线治疗18个月后会复发，并且随着药物治疗的推进，mPFS逐渐降低。因此，OVCA耐药机制的探索是研究的热点和难点。已有研究表明，血浆凝溶胶蛋白(pGSN)通过外泌体(sEV)转运，在OVCA耐药中起关键作用。该研究对sEV-pGSN在OVCA化疗耐药中的免疫调节作用进行了进一步探索，详细阐明了sEV-pGSN的分泌——CD8+T细胞功能——谷胱甘肽(GSH)的产生——OVCA对铂类化疗药物的敏感性之间的机制和关系。OVCA多对大多数免疫治疗无反应，该化疗耐药途径机制的揭示也为预测患者化疗敏感性及增强OVCA免疫治疗疗效提供了可能。

卵巢癌化疗耐药新机制：血浆凝溶胶蛋白（pGSN）通过抑制CD8+T细胞功能并调节谷胱甘肽的产生导致化疗耐药文章标题：PlasmagelsolininhibitsCD8+Tcellfunctionandregulatesglutathioneproductionto1conferchemoresistanceinovariancancer期刊：CancerResearch影响因子：9.7发布时间：年9月

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卵巢癌(OVCA)是全球第五大恶性妇科肿瘤，其发病率和死亡率居高不下。尽管治疗方案最初是有效的，但肿瘤复发及耐药性的产生，仍是OVCA治疗的痛点所在。血浆凝溶胶蛋白(pGSN)通过外体(sEV)转运，在OVCA耐药中起关键作用，但对其在免疫监测中的作用知之甚少，对此，发表在《癌症研究》期刊上的一项研究对sEV-pGSN在OVCA化疗耐药中的免疫调节作用进行了分析，结果表明：在化学敏感条件下，sEV-pGSN的分泌较低，CD8+T细胞功能得到充分发挥；T细胞分泌IFNγ增加，从而减少细胞内谷胱甘肽(GSH)的产生，并使化疗敏感细胞对铂化合物(CDDP)诱导的凋亡敏感；在耐药条件下，OVCA细胞分泌的sEV-pGSN的增加诱导CD8+T细胞凋亡。因此，化疗耐药产生途径为：sEV-pGSN减弱免疫监视，T细胞分泌IFNγ减少，进而导致OVCA细胞产生高含量的谷胱甘肽并抵抗CDDP诱导的死亡。OVCA患者没有效应T细胞有效浸润，因而大多对免疫治疗无反应，化疗耐药途径新机制的揭示也为增强OVCA免疫治疗提供了可能。

精读版块：

手术结合铂和紫杉烷衍生物的化疗方案是卵巢癌(OVCA)的标准治疗方法。尽管治疗方案最初是有效的，但是80%的晚期卵巢癌一线治疗后会复发，并且随着治疗推进，PFS逐渐降低。而且，作为免疫“冷”肿瘤，其免疫治疗基本是无效的。深入了解卵巢癌的耐药机制将为其治疗提供重要的线索。

卵巢癌(OVCA)耐药机制众多，其中抑癌基因的突变、癌基因的激活、凋亡信号通路的失调以及免疫抑制起着关键作用。肿瘤微环境(TME)是化疗耐药的一个重要因素。细胞溶解(CD8+，CD4+，颗粒酶b和IFN-γ)和抑制(PD-1+TIL,CD25+FoxP3+T-regs,PDL1+和CTLA-4)亚群共同导致OVCA免疫阻滞并正关联于生存率。

前期研究已经证明，与化疗敏感的OVCA细胞相比，pGSN在化疗耐药的OVCA细胞中高表达。pGSN通过外泌体(sEVs)转运，并以自分泌的方式上调化疗耐药的OVCA细胞中HIF1α介导的pGSN的表达，并在其他化疗敏感的OVCA细胞中给予顺铂耐药性。然而，对于其在肿瘤微环境(TME)中与免疫细胞的相互作用知之甚少。pGSN是否有助于肿瘤微环境中免疫监视的逃逸仍有待观察。

1.pGSN低表达与CD8+T细胞高浸润改善患者预后

·pGSN低表达的患者与较好的化疗反应和生存率相关无进展生存(PFS)与间质的pGSN表达显著相关(p=0.)，与上皮区pGSN表达(p=0.)不相关。生存率(OS)上皮细胞pGSN基因低表达显著高于pGSN高表达的病人(p=0.)；间质的pGSN基因高与低表达病人的生存率则没有显著差异(p=0.)。

·pGSN表达低但CD8+T细胞浸润高的患者相比pGSN表达高但CD8+T细胞浸润低的患者PFS和OS均有改善。对比高pGSN和高CD8+T细胞的患者OS和DFS，pGSN表达增加似乎与CD8+T细胞浸润水平升高的保护作用降低相关。

·低水平循环pGSN的患者两上皮细胞中CD8+T细胞的浸润增加，支持了分泌pGSN调节免疫细胞浸润和功能的假说。

图1.pGSN表达水平和CD8+T细胞浸润数量对患者生存预后影响分析

2.pGSN在活化的CD8+T细胞中具有促进凋亡的作用

·外源性的pGSN和化疗耐药细胞来源的sEV-pGSN可诱导CD8+T细胞凋亡和增殖减少，反应呈浓度依赖性。

·pGSN-cDNA化学敏感细胞(OV和a)共培养24小时后通过caspase-3激活和凋亡诱导CD8+T细胞的活化。

图2.sEV-pGSN通过FLIP下调和caspase-3激活诱导CD8+T细胞死亡

3.pGSN通过NRF2通路的激活介导谷胱甘肽生成

·相比化疗敏感细胞株(OV)，化疗耐药的OVCA细胞株(OV90和Acp)产生了更高水平的细胞内GSH。增加的γH2AX(CDDP积累导致DNA损伤的指标)和CDDP诱导的凋亡在化学敏感细胞中检测到，但在耐药细胞中未检测到。

·pGSN下调导致NRF2、磷酸化NRF2和细胞内GSH减少，并使耐药细胞对CDDP诱导的γH2AX敏感，并导致细胞凋亡。

·pGSN强制表达可减弱CDDP诱导的γH2AX和敏感的OVCA细胞的凋亡。

图3.化疗敏感与化疗耐药细胞株GSH及NRF2通路分析

4.化疗敏感细胞中，sEV-pGSN通过影响CD8+T细胞分泌IFNγ增加，进而减少OVCA细胞产生谷胱甘肽并促进CDDP诱导的死亡

TCGA数据分析，pGSN和IFNγmRNA表达呈负相关。与化学敏感细胞相比，化疗耐药OVCA细胞的存在显著降低了CD8+T细胞分泌IFNγ的产生。

IFNGR1和JAK1可能在IFNγ诱导的GSH产生中发挥作用联合CDDP和IFNγ可导致细胞内GSH显著下降，STAT1磷酸化水平升高，凋亡增加；在IFNγ受体阻断抗体和JAK1抑制剂的存在下减弱。

图4.IFNγ通过STAT1磷酸化抑制GSH的生成

讨论：

可靠的预后因素是实现治疗成功和提高患者生存的关键。pGSN的表达与HGSOVCA患者的化疗反应性差和OS缩短显著相关，使pGSN成为预后不良的标志物，以提高OVCA患者的生存和最佳管理。此外，该研究还为提高耐药OVCA患者的免疫治疗效率提供了有用的机制和临床信息。

专家介绍

彭倩

医院放疗中心副主任医师

电子科技大学/西南医科大学硕士研究生导师

第十四批四川省卫生健康委学术技术带头人后备人选中国医师协会放疗分会胃肠学组成员四川省抗癌协会第五届大肠癌专委会委员四川省抗癌协会第三届肝癌专委会委员西部放射治疗协会青年委员

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