OC文献精读黄奕教授带您走进铂耐药卵

本期特别邀医院的黄奕教授解读年10月刊登在SeminarsinCancerBiology杂志的一篇题为《Genomicprofilingofplatinum-resistantovariancancer:Theroadintodruggabletargets》的文章（IF：11.09）。该文章主要综述了铂诱导的DNA损伤修复的途径及其与高级别浆液性卵巢癌基因组改变的关系，以及针对这些改变的新的治疗策略。

专家简介

黄奕教授

主任医师

医院妇科主任医师，副主任

中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会常委

中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会近距离治疗学组委员

湖北省抗癌协会理事会理事

湖北省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

湖北省妇幼保健协会妇科微创专业委员会常委

湖北省医学会妇产科分会委员

流行病学调查显示，卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。自20世纪80年代以来，铂类药物一直是卵巢癌治疗的重要药物。高级别浆液性癌(HGSC)是卵巢癌最常见的组织学亚型，它在初始治疗时是一种对铂高度敏感的肿瘤，但近90%的Ⅲ期患者在5年内复发，最终将出现铂耐药。了解铂类药物的作用及耐药机制，有助于确定是否能再次选用铂类药物治疗，并能指导新的治疗抉择。

01

铂耐药的机制

铂类药物的作用机制是：铂可与DNA结合形成链内加合物、链内或链间交联，通过ATR和p53激活DNA损伤效应，进而导致细胞周期停滞和细胞凋亡的激活。

以往铂耐药的定义是指最后一次含铂治疗与复发之间的时间间隔小于6个月，出现铂耐药的患者，通常不再推荐含铂治疗。铂耐药可能的两种主要机制为：一、通过改变细胞的药理作用抑制铂-DNA加合物的形成，二、减少DNA损伤后细胞死亡。（图1）。

图1：铂作用示意图可以确定治疗敏感性的点

“P”指由铜外流转运体转运到细胞外的铂,“D”指由MDR1蛋白输出到细胞外的其它药物

02

针对铂耐药的对策

1、防止铂-DNA加合物的形成

铂外流是由铜外流转运蛋白ATP7A和ATP7B10介导的。最近，人们正在努力寻找能够特异性抑制肿瘤细胞的ATP7B功能的药物，以克服这种铂耐药机制。两性霉素B、曲尼司特和替米沙坦被确定为潜在药物，但仅有初步证据。

另一种阻止DNA损伤的方法是中和细胞浆中的铂。细胞内的谷胱甘肽水平与铂敏感性有关，而谷胱甘肽转移酶与铂耐药有关，因为它具有分离和灭活铂的能力。它们成为肿瘤治疗时诱导铂敏感性的潜在靶点。

最近在卵巢癌中，一种药物外排泵被重新引起