上皮性卵巢癌PARP抑制剂

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，中国每年卵巢癌新发病例为例，死亡病例达例。卵巢癌的发病风险因素包括家族史、遗传因素、年龄、体质量、子宫内膜异位症、未生育、激素替代治疗等。由于缺乏有效的早期筛查手段，患者就诊时多为晚期，在中国卵巢癌患者的5年生存率约为40%。近年来，随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［PARP］抑制剂广泛应用于临床，有效地延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），改变了卵巢癌的治疗格局。对卵巢癌患者进行相关的生物标志物检测，有助于指导临床合理用药，改善卵巢癌患者的治疗结局。

1?卵巢癌与同源重组修复缺陷

　　约50%的上皮性卵巢癌存在同源重组修复缺陷（HRD）。同源重组修复（HRR）是正常细胞修复DNA双链断裂损伤（DSB）的重要途径，HRD导致细胞DNA双链断裂损伤修复途径缺陷，表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感，因而HRD已成为卵巢癌治疗相关的重要生物标志物。HRR通路相关的基因突变是导致HRD的主要原因，卵巢癌中常见的HRR突变有BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、FAMA、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C、RAD51D等，其中BRCA1和BRCA2突变较为常见，在上皮性卵巢癌中胚系BRCA1/2突变占14%～15%，在高级别浆液性卵巢癌中BRCA1/2突变更加常见，约22.6%存在胚系BRCA1/2突变，6%～7%存在体细胞BRCA1/2突变，BRCA1的突变频率高于BRCA2。

2?PARP抑制剂相关的生物标志物

目前，与PARP抑制剂治疗相关的生物标志物主要有BRCA1/2基因突变、HRR基因突变、BRCA1/RAD51C启动子甲基化、HRD状态等。

2.1BRCA1/2基因突变

2.2HRR基因突变

2.3?BRCA1/RAD51C启动子甲基化

2.4?HRD状态

3?PARP抑制剂相关的生物标志物检测方法

3.1?BRCA1/2检测

3.2?HRR基因检测

3.3HRD检测

目前国内尚无HRD试剂盒的技术指导原则，基于HRD检测对于指导卵巢癌患者使用PARP抑制剂治疗的临床意义，以及国内外对于体外诊断试剂盒的相关指导原则，经过专家组讨论，对国内HRD试剂盒的临床验证及性能提出如下建议：

　　⑴对于HRD检测的临床验证，优先推荐在有严格随访计划的随机对照或单臂的干预性临床研究，或前瞻性队列研究中进行验证（1类），在以上数据较难获取的前提下，可选择在回顾性队列或真实世界研究中进行初步验证（2A类）。

　　⑵对于HRD检测的临床性能，阳性患者接受PARP抑制剂或铂类药物化疗的获益应与历史数据具有可比性，具体如下（表5）：对于新诊断的卵巢癌患者，使用PARP抑制剂单药或联合方案进行一线化疗后的维持治疗，HRD阳性人群PFS与历史数据具有可比性；HRD阳性人群使用PARP抑制剂对比安慰剂维持治疗PFS的HR与历史数据具有可比性；HRD阳性人群对比HRD阴性人群，使用PARP抑制剂进行维持治疗PFS的HR与历史数据具有可比性（1类）。

在以上数据较难获取的前提下，可选择在以下人群中进行初步验证：

　　①对于使用铂类药物进行一线化疗而未接受维持治疗的卵巢癌患者，HRD阳性或阴性人群化疗PFS与历史数据具有可比性；HRD阳性人群对比HRD阴性人群，化疗PFS的HR与历史数据具有可比性（2A类）。

②对于铂敏感复发的卵巢癌患者，使用PARP抑制剂进行化疗后的维持治疗，HRD阳性或阴性人群使用PARP抑制剂进行维持治疗，PFS与历史数据具有可比性；HRD阳性人群对比HRD阴性人群，使用PARP抑制剂进行维持治疗PFS的HR与历史数据具有可比性（2A类）。

③对于既往接受过2线或以上含铂类药物化疗的铂敏感复发性卵巢癌患者，HRD阳性人群使用PARP抑制剂单药进行治疗，ORR或PFS与历史数据具有可比性（2A类）。

4?对于卵巢癌患者PARP抑制剂生物标志物检测的建议

基于国内外指南及共的推荐、PARP抑制剂国内外药物适应证，以及中国卵巢癌患者临床诊疗现状，经过专家组讨论，对中国卵巢癌患者PARP抑制剂相关的生物标志物检测进行如下推荐：

⑴推荐所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理学检查确诊时，明确肿瘤BRCA1/2的突变（包括胚系和体细胞突变）状态，对于Ⅰ期患者仅需明确胚系BRCA1/2突变状态（1类）。

①如果患者仅行肿瘤组织BRCA1/2检测，且突变状态为阳性，建议进一步采用血液或唾液样本进行BRCA1/2胚系检测，以明确该变异是否为胚系变异（1类）。②如果患者仅行肿瘤组织BRCA1/2检测，且突变状态为阴性，建议进一步对血液样本进行大片段重排（LGR）变异的检测以明确是否存在BRCA1/2的胚系LGR变异（1类）。③如患者仅行胚系BRCA1/2检测，且结果为阳性，则无需再对肿瘤组织进行BRCA1/2检测（1类）。④如患者仅行胚系BRCA1/2检测（包含针对LGR的MLPA检测），且结果为阴性，则需要对肿瘤组织进行BRCA1/2检测（1类）。⑤根据当地检测策略并综合成本效益，可以同时进行BRCA1/2的胚系及肿瘤突变检测，或胚系、肿瘤检测序贯进行（2A类）。

　　⑵对于新诊断的晚期卵巢癌患者（目前主要证据在高级别浆液性卵巢癌和高级别子宫内膜样癌），HRD状态（包括BRCA1/2和HRDscore）有助于医师选择不同维持治疗方案以期达到最佳治疗效果：

①建议进行HRD检测（包括BRCA1/2和HRDscore）（2A类）；如患者存在抗血管生成抑制剂治疗的禁忌证，或不考虑抗血管生成抑制剂治疗时，HRD状态对于维持治疗的疗效预测及预后判断仍有参考价值（2B类）。②如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阳性，不需要再补充进行HRD检测（1类）。③如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阴性，建议对肿瘤样本进行HRD检测以明确是否为HRD阳性（2A类）。④当HRD检测不可及时，可考虑对肿瘤组织进行HRR基因检测（3类）。

　　⑶对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1/2突变状态及HRD状态并不作为含铂类药物化疗后PARP抑制剂维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定的参考价值：

　　①既往已经接受过BRCA1/2或HRD的检测，即便有更新的肿瘤样本可及时，也暂不推荐对同一检测项目重复进行检测（2A类）。②可考虑进行HRD检测（包括BRCA1/2和HRDscore）（2B类）。③如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阳性，不需要补充HRD检测（1类）。④如既往接受过肿瘤BRCA1/2检测，且结果为阴性，可考虑进行HRD检测（2B类）。⑤当HRD检测不可及时，可考虑进行肿瘤组织HRR基因检测（3类）。

　　⑷对于考虑使用PARP抑制剂作为单药挽救性治疗的后线卵巢癌患者：

　　①既往已经接受过BRCA1/2或HRD的检测，即便有更新的肿瘤样本可及时，也暂不推荐对同一检测项目重复进行检测（2B类）。②铂敏感复发的患者，推荐进行HRD检测（包括BRCA1/2和HRDscore）（2A类）。③铂耐药复发的患者，仅需接受胚系和（或）肿瘤BRCA1/2检测（2A类）。④当HRD检测不可及时，可考虑进行肿瘤组织HRR基因检测（3类）。

　　约25%的上皮性卵巢癌发病与遗传因素相关，推荐上皮性卵巢癌患者接受遗传风险评估，相关遗传咨询、风险评估及检测建议参考其他相关指南。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》（）编写〕

（本共识刊登于《中国癌症杂志》年第10期。如欲全面详尽了解，请看全文）

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