BRCA12相关遗传性乳腺癌卵巢癌综合征

前言

“好莱坞著名影星--安吉丽娜?朱莉于年5月14日在纽约时报上发表文章，公布自己已完成预防性乳腺切除手术。朱莉的母亲曾和乳腺癌抗争近十年，于56岁时去世，朱莉的姨妈于61岁因乳腺癌去世，朱莉的外祖母也是因癌症去世的。基因检测表明朱莉携带有BRCA1突变基因，医生估测朱莉有87%罹患乳腺癌和50%罹患卵巢癌的风险。在医生建议下，朱莉接受了预防性乳腺切除手术，这将使其患病风险直线下降至5%。

年3月，朱莉再次接受了腹腔镜双侧卵巢输卵管预防性切除术，将罹患遗传性卵巢癌的风险也降至最低限度”......在基因遗传学领域，朱莉事件曾一度引起很大轰动，其揭示了两个现象：1.BRCA1基因发生致病性变异，可明显提高遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（HBOC）发病风险；2.具有家族史的遗传性乳腺癌，可在未发病情况下通过相关基因检测，提供遗传咨询，配合相应健康管理和指导，大幅度降低发病风险。

安吉丽娜?朱莉

1肿瘤流行现状

时代进步了，社会发展了，生活水平明显提高了，医疗科技也越来越发达了，然而，肿瘤的发病率和死亡率确不可抑制地上涨，且越来越年轻化，这不禁令人嘘唏不已！一项由赫捷院士、陈万青教授组织调研，截止于年8月30日，且覆盖了31省2.88亿人口的《年中国癌症发病与死亡报告》数据显示，年全国恶性肿瘤估计新发病例.4万，约平均每天超过1万人（每分钟约有7个人）被确证癌症，全年死亡病例.6万例，即每分钟约5人死于癌症，男性要高于女性。在女性群体中，全年新发病例排在前五的癌种为：乳腺癌、肺癌、结直肠、甲状腺癌及胃癌，乳腺癌是其中发病率最高、对女性影响最大的癌种。

2遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征

（HereditaryBreastandOvarianCancer,HBOC）

HBOC是一种常染色体显性遗传性疾病，与BRCA1/2基因致病性突变有关，主要通过检测先证者是否存在BRCA1/2基因的胚系突变进行确诊。HBOC以增加女性和男性乳腺癌、卵巢癌（也包括输卵管癌及腹部癌种）发生风险为特征，在一定程度上也会增加BRCA2基因致病性突变携带者罹患前列腺癌、胰腺癌及黑色素瘤的风险，风险程度取决于HBOC的发生是否是由BRCA1/2基因致病性突变引起。

HBOC具体发病原因目前尚不明确，相关的高危因素有以下几方面：

（1）激素的长期刺激，以雌激素为主，比如月经初潮较早（一般早于12岁）、绝经晚（晚于50岁）、未育或者晚育，长期服用避孕药或接受激素替代治疗；

（2）个人及家族患病史，直系亲属如父母或姐妹曾患乳腺癌或者个人对侧乳房曾并发乳腺癌，且携带BRCA1/2基因致病性变异的情况下，都会增加HBOC发生风险。

（3）乳腺不良性增生，乳房组织密度过密；

（4）其他危险因素，包括不良生活习惯如缺乏锻炼、过度饮酒，曾长期或一次性大剂量接受电离辐射等。

乳腺癌示意图

卵巢癌示意图

3BRCA1/2基因突变与HBOC的相关性

3.1BRCA基因临床功能

乳腺癌易感基因（Breastcancergene,BRAC），包括BRAC1和BRAC2两种，分别在年和年被鉴定出来的，都属于编码抑癌蛋白的基因。BRAC1位于人类染色体17q21.31，含有24个外显子，具有修复DNA、维持基因组完整和稳定、调控细胞周期的功能，但是具体的分子机制尚不清楚。BRAC2位于人类染色体13q12.3，含有27个外显子，主要参与修复和维护DNA复制过程中的双链结构。BRAC1/2基因突变增加染色体不稳定性是肿瘤发生的主要原因。

BRAC1/2在染色体上的位置

BRCA基因突变分为两种类型：一种是胚系突变（germlinemutation），是指源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致所有细胞都携带突变，可以遗传给后代；另一种是体细胞突变（somationmutation），是发生于肿瘤细胞的突变，不会遗传给后代。

据估算，BRCA1/2发生致病性突变的总体概率分别为1/和1/，突变可以发生在任何一个外显子上，目前已经检测到BRCA1/2基因相关致病性或者可能致病性突变位点多达上千个。

3.3HBOC的发生与BRCA1/2基因致病性突变的相关性

90%以上的遗传性乳腺癌/卵巢癌是由BRCA1/2基因致病性突变引起的，BRCA1/2致病性或者可能致病性突变携带者罹患乳腺癌/卵巢癌综合征风险明显增加。

一项入组例乳腺癌患者针对中国女性乳腺癌BRCA基因胚系突变分析的研究表明：41.4%的BRCA1/2胚系突变无为中国人群的特异突变；BRCA1/2胚系突变携带者明显早发双侧乳腺癌或者高级别癌种且具有乳腺癌家族史；BRCA1突变携带者更易患三阴乳腺癌。

另有研究表明，普通女性终身罹患乳腺癌的风险为12%，患卵巢癌的风险为1%-2%，而携带BRCA1/2胚系基因突变的女性患乳腺癌和卵巢癌风险显著增加。其中，携带BRCA1致病突变的女性人群，患乳腺癌和卵巢癌的风险分别为46%~87%和39%~63%，如有个人乳腺癌患病史，对侧乳腺癌发生风险为10年内21.1%和80岁时83%，携带BRCA2突变的女性患乳腺癌和卵巢癌的风险分别为38%~84%和16.5%~27%，如有个人乳腺癌患病史，对侧乳腺癌发生风险为10年内10.8%和70岁时62%。对于携带BRCA1/2突变的男性人群，其癌症易感性也增加，携带BRCA1、BRCA2突变与没有携带突变的男性终身罹患乳腺癌风险分别1.2%、7%~8%及0.1%。

另外，有研究表明携带BRCA1/2突变可以增加卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌发生风险，至少10%的卵巢上皮癌跟BRCA1/2发生胚系突变有关，但也有相关报道，约一半有家族遗传倾向的卵巢癌患者没有检测到BRCA1/2突变，因此认为，可能存在其他基因突变诱发了卵巢癌的发生。携带BRCA1突变的人群在80岁时罹患卵巢癌的概率约为44%，而携带BRCA2突变的约为17%。

4HBOC的发生还与其他多个基因突变有关

HBOC特殊的遗传模式与BRCA1/2基因发生致病性或者可能致病性突变相关，此外，罹患罕见的李-梅尼综合征(LFS)和多发性错构综合征也会增加乳腺癌发生风险，后两者分别与TP53、PTEN基因发生胚系致病性或者可能致病性突变相关。

由此可见，HBOC的发生还与其他多个基因突变有关。目前，NCCN指南、ASCO及其他研究已经公布多个与HBOC发生相关的基因，不同基因与发生HBOC的相关性和风险程度有所不同，具体见下表2。

5BRCA基因检测在HBOC

相关无症状人群中的应用

5.1BRCA基因检测前。收集个人信息：

（1）详细的家族史，包括至少三代家族成员的疾病史，具体的肿瘤类型和分型、诊断年龄等；

（2）详细的个人史，包括月经史、生育史、激素使用情况，乳腺活检及卵巢手术史等；

（3）个人影像、病理等体检报告。利用预测BRCA突变风险和患癌比例模型，比如Gail、BOADICEA、BRCAPRO、Claus等，以及相关预测工具如TheontariofamilyHistoryAssessmentTool，ManchesterScoringSystem等，对所收集资料进行风险评估，对高危人群推荐进行BRCA基因检测。

5.2BRCA基因检测适用人群。

NCCN指南推荐BRCA基因检测准入原则如下：

(1)家族中有亲属携带已知的BRCA1/2基因突变或者其他癌症易感基因的个体

(2)个人有乳腺癌疾病史，同时含有下列1个或多个条件

▲确诊年龄≤45岁

▲确诊年龄≤50岁并伴有：a.新增乳腺癌原发灶；b.≥1位任何年龄患乳腺癌的近亲；c.≥1位患胰腺癌的近亲；d.≥1位患前列腺癌近亲（Gleason评分≥7或转移性）；e.未知或有限的家族史信息

▲确诊年龄≤60岁且为三阴性乳腺癌

▲任何年龄确诊并伴有：a.≥2位近亲在任何年龄患乳腺癌、前列腺癌或者胰腺癌（Gleason评分≥7或转移性）；b.≥1位近亲乳腺癌确诊年龄≤50岁；c.≥1位近亲患卵巢癌；d.1位男性近亲患乳腺癌

▲个人有卵巢癌史

▲个人有男性乳腺癌史

▲个人在任何年龄有高级别前列腺癌史（Gleason评分≥7）并伴有：a.≥1位近亲患有任何年龄段卵巢癌或者≤50岁的乳腺癌；b.或者有2位近亲患任何年龄段的乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌（Gleason评分≥7或转移性）；

▲个人患有转移性前列腺癌

▲个人患胰腺癌并伴有：a.≥1位近亲患有任何年龄段卵巢癌或者≤50岁的乳腺癌；b.或有2位近亲患任何年龄段的乳腺癌、前列腺癌或胰腺癌（Gleason评分≥7或转移性）；

▲未做过胚系突变检测，但在患者任意肿瘤类型的基因分析中查出BRCA1/2突变

▲患有乳腺增生或者注重自身健康的其他人群。

5.3目前市面上BRCA1/2筛查相关产品比较多，

此处推荐广西医大睿谷医学检验中心开展的

BRCAimTM肿瘤易感基因检测产品，

理由如下：

▲针对BRCA基因遗传突变（胚系突变）和体细胞突变

▲已知位点高通量靶向测序，覆盖BRCA基因全部外显子

▲检测已知全部多个BRCA基因突变（所有位点均有COSMICID）

▲平均测序深度X，个别位点可达X

▲样本：EDTA抗凝血、唾液、组织均可

▲全面周详检测报告

5.4NCCN指南对BRCA1/2基因致病性突变检测阳性结果(即BRCA1/2基因致病性突变携带者)的健康管理建议

5.4.1对于女性群体

（1）建立良好的生活方式，如加强运动、减少饮酒、管理体重、哺乳等。

（2）18岁开始增强乳腺自检意识。不建议年龄小于18岁的人群进行相关基因检测，因为BRCA1/2致病性突变相关的疾病主要发生成年人群体中，过早进行医疗管理意义不大。

（3）25岁开始，每6-12个月进行临床乳腺检查

（4）乳腺筛查

▲25-29岁：每年首选乳腺MRI筛查（最好在月经周期7~15天进行），不能进行MRI情况下再考虑乳腺X线筛查，因为后者敏感性和检出率相对低，且放射线照射会增加肿瘤发病风险；另外，也可以基于有30岁之前患乳腺癌的家族史进行个性化筛检。

▲30-75岁：每年行乳腺X线和MRI筛查

▲75岁以上根据个人情况进行管理

▲携带BRCA突变的乳腺癌患者，如果没有进行乳房双侧切除术，其保留的乳腺组织需每年进行乳腺MRI筛查

（5）外科减危手术

▲讨论是否选择乳腺减危切除术。

▲建议双侧卵巢-输卵管减危切除术（RRSO)，尤其是35-40岁已完成生育女性。采取乳腺减危切除术或RRSO时，应强调对社会心理的、社会的以及生活质量等方面的影响

（6）采用预防性药物进行减危。

主要是一些选择性雌激素受体调节剂，如他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦，这类药物仅被推荐用于小于35岁的高风险女性（对大于35岁女是否有效还未知）。

5.4.2对于男性群体。

建议35岁开始乳腺自检，每12个月行临床乳腺检查，45岁开始BRAC1/2携带者增加前列腺检查

6HBOC的多基因检测

多基因检测可以同时对与一个或者多个特殊的遗传肿瘤表型相关的一系列基因进行分析。检测的重点是识别与已知的与临床实际相关的致病性或可能致病性遗传突变。当单一基因无法解释某种遗传性肿瘤综合征，或者对某种特定综合征的基因检测结果为阴性或不确定，但该患者的个人病史或者家族病史又提示有遗传易感倾向时，也可以考虑采用多基因检测方法进一步判定遗传变异情况。

目前，HBOC相关的21基因检测包已经获美国权威指南NCCN及ASCO认可和推荐，HBOC高风险人群可以考虑采用多基因包进行检测，充分评估风险程度，做好健康管理，减少发病率。

参考文献：

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5.IncreasedIdentificationofCandidatesforHigh-RiskBreastCancerScreeningThroughExpandedGeneticTesting.JournaloftheAmericanCollegeofRadiology.;14(4):-.

6.中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应专家共识(年版).CHINAONCOLOGYVol.28No.10.

7.Genetic/FamilialHigh-RiskAssessment:BreastandOvarian.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,Version3.-January18,.

8.Genetic/FamilialHigh-RiskAssessment:BreastandOvarian.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,Version1.-October3,.

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