潘凌亚教授维持治疗方兴未艾,尼拉帕利为卵

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卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，约70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗。虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有约70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%[1]。与此同时，疾病的反复复发使得患者无铂/无化疗间隔（PFI/TFI）逐渐缩短，当出现铂耐药复发时患者常面临着无药可治的局面。近几年，随着多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂）的出现，晚期卵巢癌初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存（PFS）时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式。在这其中表现一直十分亮眼的PARP抑制剂尼拉帕利不仅获得了国内两项适应证批准，用于卵巢癌全人群初始治疗和铂敏感复发治疗后的维持治疗，更是在去年公布的国家医保药品目录中榜上有名。本文我们将深入了解尼拉帕利这颗卵巢癌治疗新星。

潘凌亚教授

医院妇科肿瘤中心

主任医师教授博士生导师

中国女医师协会妇产科专业委员会副主任委员

中国优生优育协会妇科肿瘤防治专业委员会副主任委员

中国医师协会妇产科分会委员

中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会委员

《基础医学与临床》杂志副主编

《英国医学杂志中文版》编委

《美国妇产科杂志中文版》编委

《JCO》中文版妇科肿瘤专刊编委

《生殖医学杂志》编委

《中国妇产科临床杂志》编委

国家自然科学基金委员会通讯评审专家

教育部学位中心通讯评审专家

中国医师协会妇产科分会第八届

“妇产科好医生-林巧稚杯”获得者

高证据级别：铂敏感复发卵巢癌维持治疗适应证获批且已进入医保目录，目标全人群获益

年12月，基于NOVA研究[2]的结果：无论铂敏感复发患者的gBRCA突变与否和HRD状态，均可从尼拉帕利维持治疗中获益，国家药品监督管理局（NMPA）批准了尼拉帕利用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。随后，ESMO年刊《肿瘤学年鉴》（AnnalsofOncology）杂志刊发了尼拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌的全国多中心Ⅲ期随机对照试验——NORA研究[3]。该项结果显示，在中国卵巢癌患者中，相较于安慰剂组，无论gBRCA突变与否，尼拉帕利显著延长全人群PFS超过1年（中位值：18.3个月对5.4个月），降低疾病进展或死亡风险达68%[风险比（HR）=0.32，95%可信区间（CI）：0.23~0.45，P＜0.]；在gBRCA突变与非gBRCA突变亚组中，尼拉帕利组均获得显著生存获益，进一步为尼拉帕利在中国铂敏感复发卵巢癌全人群中的提供了充分的循证医学证据。与此同时，NORA研究还证实了个体化起始剂量在确保疗效获益的同时，对中国患者更具安全性和耐受性优势，由此提升了患者对持续用药的依从性、提高生活质量，同时减少了因不良反应带来的检查和治疗相关医疗支出，节约了医疗资源和社会资源，可产生多重药物经济学效益。

在年年底公布、今年3月正式执行的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（年）》中，尼拉帕利铂敏感复发维持治疗的适应证被纳入其中，提高了PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌患者中的可及性，适应证不限患者的gBRCA突变情况和HRD状态，改写了国内卵巢癌治疗格局，为提升中国患者的生存时间，减轻患者的治疗负担提供了较大空间。国家医保目录纳入尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗适应证，距离年12月该适应证国内获批仅时隔1年，足见临床需求的迫切性以及尼拉帕利的突出临床价值。政府和企业最大程度地释放健康福利，使更多卵巢癌患者获得了实实在在的健康保障，让患者买得起、用得上高品质的优选创新药。

在年底之前，尼拉帕利尚未进入国家医保目录，卵巢癌患者使用尼拉帕利治疗的月均费用约为2.5万元。进入国家医保目录后，尽管各地医保政策有所不同，但符合报销条件的卵巢癌患者使用尼拉帕利月均自付费用可低至两三千元，极大减轻了经济负担。年国家医保目录自今年3月正式执行以来，选择使用尼拉帕利的医生和患者比例较前大大增加，潜在的临床需求进一步释放，生存获益也正在逐渐凸显，我国卵巢癌治疗格局正在从指南到实践层面进一步改写。相信随着时间的积累，我国卵巢癌总体预后也将由量变发生质变。

全人群覆盖：“战线”前移，再度突破BRCA、

拥抱全人群，奠定一线维持治疗中坚地位

年9月，NMPA批准尼拉帕利的补充新药上市申请，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。至此，尼拉帕利成为目前在全球范围内唯一获批的用于所有卵巢癌患者的一线维持治疗PARP抑制剂，改变了一线BRCA/HRD阴性人群没有PARP抑制剂维持治疗的现状。

SOLO-1临床研究[4]证明了奥拉帕利用于携带BRCA突变的卵巢癌一线维持治疗可延长患者中位PFS超过3年，但获益患者限于BRCA1/2突变者。BRCA突变的卵巢癌患者占比约为20%左右，那么对于占比更多的非BRCA突变患者来说，PARP抑制剂一线维持治疗效果如何？

PRIMA研究[5]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在观察新诊断的晚期卵巢癌患者（包括复发风险较高的患者）接受一线铂类化疗后，应用尼拉帕利治疗的疗效和安全性。该研究入组人群具有明显的特点。首先，纳入的患者不论BRCA突变与否和HRD状态。其次，研究纳入了很多具有高危复发风险的晚期卵巢患者。研究纳入的Ⅳ期患者占35.0%，Ⅲ期卵巢癌初始减瘤术（PDS）后病灶残留的患者比例为99.6%；接受新辅助化疗的人群占67%；一线铂方案化疗后PR的患者占比30.5%。这些人群的纳入无疑会给研究的进行带来挑战，但正是因为各类贴近临床的患者人群的纳入，也让PRIMA研究对晚期卵巢癌的治疗产生更加具有临床的意义。结果表明，PRIMA研究在全人群及各预设亚组取得了一致的阳性结果：相较安慰剂，尼拉帕利一线维持治疗显著延长全人群PFS（中位值：13.8个月对8.2个月），降低疾病进展或死亡风险38%（HR=0.62，95%CI：0.50~0.76，P＜0.）；显著延长了HRD阳性患者PFS（中位值：21.9个月对10.4个月），降低疾病进展或死亡风险57%（HR=0.43，95%CI：0.31~0.59，P＜0.）；在BRCA突变亚组、HRD阳性且BRCA野生型亚组及HRD阴性亚组中，尼拉帕利分别显著降低疾病进展或死亡风险60%（HR=0.40，95%CI：0.27~0.62，P＜0.）、50%（HR=0.50，95%CI：0.31~0.83，P=0.）和32%（HR=0.68，95%CI：0.49~0.94，P=0.）。尼拉帕利组总体安全性和耐受性良好，且生活质量与安慰剂组相当。

为了进一步明确尼拉帕利在中国患者中的疗效，我国研究者启动了一线含铂化疗有效的晚期卵巢癌患者使用尼拉帕利维持治疗的全国多中心临床Ⅲ期试验PRIME研究[6]。研究纳入的患者同样不限定BRCA突变状态，均可入组。此外，考虑中国实际，研究纳入了初次手术R0的患者。同时根据基线体重和基线血小板计数采取个体化给药方案，对基线体重≥77kg、基线血小板计数≥,/μL者，采用起始剂量mgqd，其余均以mgqd起始。该研究结果预计将于今年底公布，届时将会更加丰富尼拉帕利用于中国晚期卵巢癌一线维持治疗的循证证据。

未完待续：再接再厉，探索更多治疗方案，

力求生存时间与生活质量同步获益

手术-化疗-随访-复发再治疗-随访曾是卵巢癌的主要临床管理模式，患者始终无法跳出多次复发、反复换药的“怪圈”。随着治疗线数的推移，患者的复发时间也在逐渐缩短，生活质量进行性下降，最终走入无药可用的困境近年来，随着维持治疗方法的确立，卵巢癌的治疗模式也随之推陈出新，手术-化疗-维持治疗-复发-再治疗-维持治疗已成为临床医生常用的新的临床管理手段。维持治疗可延长患者PFS、有效降低复发风险，同时延长了患者的无铂间期（PFI），不降低患者的生活质量，为患者带来新的治疗希望[7]。在维持治疗药物中，PARP抑制剂基于BRCA基因突变产生的“合成致死效应”[8-9]在抗肿瘤靶向治疗的药物中独树一帜，其作用机制促使最初的研究设计和临床应用多局限于BRCA突变患者，尤其在一线维持治疗领域。然而，这部分患者占所有卵巢癌患者的数量不足三分之一，对于大多数患者如何突破BRCA突变的限制，是PARP抑制剂长期以来探索的重点。

现有研究数据表明，PARP抑制剂尼拉帕利在晚期卵巢癌一线维持治疗中，不仅对BRCA基因突变、HRD阳性患者有效，同样也为非BRCA突变、HRD阴性的患者带来了临床获益。未来如何进一步提高PARP抑制剂的疗效，扩大获益人群是研究的热点方向。研究者们正探索不同的联合方案，如联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂和DNA损伤修复通路抑制剂等。如贝伐珠单抗+尼拉帕利联合治疗的OVARIO研究结果表明，与尼拉帕利单药相比，联合方案可显著延长患者PFS，且耐受性良好，绝大多数患者都能够持续治疗至疾病进展[10]。未来或可以此为契机，探索更多联合治疗模式，扩大适应证人群，为临床医生提供更多治疗武器。

卵巢癌的维持治疗方兴未艾，其目的在于有效延长患者的生存时间与提高患者的生活质量。在安全性方面，多数研究结果表明尼拉帕利维持治疗对患者的生活质量影响较小，但在采用维持治疗时，特别是开始治疗的3~6个月内需要临床医生严密监测不良反应。妇科肿瘤医生应充分重视卵巢癌的维持治疗，