PARP抑制剂在卵巢癌中的维持治疗

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PARP抑制剂在卵巢癌中的维持治疗

WINTER

卵巢癌起病隐匿，诊断时往往己经达到晚期。即使是一线治疗有效的卵巢癌患者，其复发的可能性也相当高。随着复发次数的增加，各种靶向治疗方案的疗效会不断降低，因此有必要对复发性卵巢癌患者给予有效的维持治疗方案，以延缓复发。卵巢癌的标准治疗从环磷酰胺更改为紫杉醇已近20年。近年来，卵巢癌的靶向治疗发展迅速，PARP抑制剂被批准用于卵巢癌的一线和复发的维持治疗。

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一线维持治疗

1.PRIMA研究：针对初次减瘤术未达到R0切除-复发风险较高的晚期卵巢癌患者，在初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂进行随机对照试验。无论是否存在BRCA突变均可纳入研究，随机分组时将HRD状态作为分层因素。研究显示接受尼拉帕利患者的中位PFS为13.8月，而接受安慰剂的患者仅为8.2月，接受尼拉帕利患者的疾病进展或死亡风险为0.62，降低了38%。本研究表明尼拉帕利在一线维持治疗可使晚期卵巢癌患者全人群有不同的获益。

2.SOLO-1研究：针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌患者，在初始治疗有效后应用奥拉帕利对比安慰剂进行Ⅲ期临床随机对照试验。ESMO上公布了万众瞩目的SOLO-1研究5年随访结果。结果显示，奥拉帕利组mPFS长达56个月、可降低67%的疾病进展或死亡风险、48%的患者5年无疾病进展。

3.PAOLA-1研究：这是一项Ⅲ期临床随机对照试验，针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期卵巢癌患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。研究表明，联合治疗组与贝伐珠单抗组的中位PFS分别为22.1个月和16.6个月（HR=0.59）。

年，根据PRIMA和PAOLA-1研究的结果，NCCN指南推荐依据一线化疗是否含贝伐珠单抗以及肿瘤是否存在BRCA突变，分别采用尼拉帕利或奥拉帕利一线维持治疗，并首次提出检测HRD状态可以提示PARP抑制剂治疗的获益程度。年，中华医学会妇科肿瘤学分会也发布了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》，该指南依据HRD状态和一线化疗是否含贝伐珠单抗，推荐使用尼拉帕利或奥拉帕利一线维持治疗。初次手术联合含铂化疗并一线维持治疗正在成为新发卵巢癌初始治疗的新模式。

贝伐珠单抗和PARP抑制剂一线维持治疗开启了卵巢癌初始治疗的新模式。相比贝伐珠单抗，PARP抑制剂的患者获益更显著、耐受性更好。但PARP抑制剂的作用机制是合成致死，其对BRCA突变型/HRD阳性的患者疗效显著，所以尽快推广BRCA和HRD检测，有助于PARP抑制剂一线维持治疗的精准实施。

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铂敏感复发卵巢癌的维持治疗

铂敏感复发卵巢癌含铂化疗后接受PARP抑制剂维持治疗已是被广泛接受的治疗模式。

1.年ASCO会议公布了SOLO-2研究的OS数据，结果显示，奥拉帕利维持治疗组的中位OS时间为51.7个月，安慰剂组为38.8个月。OS时间延长12.9个月，死亡风险降低36％，22％的患者接受奥拉帕利治疗时间超过5年，在第5年时奥拉帕利组仍有42％的患者存活。

2.尼拉帕利被推荐用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗的证据来自NOVA研究。年ESMO会议公布了一项来自中国人群的铂敏感复发卵巢癌接受尼拉帕利维持治疗的III期随机对照研究（NORA），共纳入例患者，2∶1分别接受尼拉帕利对比安慰剂维持治疗。结果显示，尼拉帕利组与安慰剂组的PFS时间分别为18.3个月和5.4个月，HR=0.32。

3.年ASCO会议还公布了一项III期随机对照研究（GY），该研究采用奥拉帕利单药、奥拉帕利联合西地尼布对比由医师选择的含铂化疗治疗的铂敏感复发卵巢癌，共例患者按1∶1∶1入组，结果发现，与含铂化疗相比，无论奥拉帕利单药还是奥拉帕利联合西地尼布治疗均未显示PFS时间和OS时间延长，虽然奥拉帕利在BRCA胚系突变者中显示出了显著的临床活性。

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总结

目前可及的PARP抑制剂

总的来说，目前有足够的证据支持PARP抑制剂在铂敏感卵巢癌患者中维持治疗的疗效，无论患者的BRCA或HRD状态。几项早期使用PARP抑制剂维持治疗的临床试验正在进行中，它们的结果将有助于阐明维持治疗的最佳时机，即以最少的毒性获得最大的疗效。另一方面，正确选择患者进行维持治疗也是也是需要解决的问题之一。因此，尽管PARP抑制剂是一种有前景的治疗复发性卵巢癌的维持治疗方案，我们仍需等待进一步的研究结果来优化患者筛选并明确给药时机。

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