读懂癌症化疗的演进史,了解当前药物治疗的

尚方慧诊

北京上海就医：医院和医院一站式就医服务（专家门诊挂号预约到治疗陪护等），基因检测及解读等。日本美国就医：日本美国专家会诊/日本美国质子重离子治疗，抗癌药物治疗等。专家资深肿瘤专家多学科MDT会诊，专家第二意见咨询。

这篇文章以及系列文的由来

恶性肿瘤是如此令人害怕，以至于不少肿瘤患者和家属总是期待神医神药：神医妙手回春，神药药到病除。医院的西医，以及拥有“独家抗癌祖传秘方”的蒙满藏苗中医，也都深谙患者和家属的这一心理，编造形形色色的神医神药谎言。例如北京某外科医生对复发的脊索瘤患者说“全国只有两个人可以给你做这个手术，我和我老板”，医院医生对出现胸水腹水多处转移癌症患者家属讲“全上海只有我们这个外科团队可以做腹膜切除”，这就是西医体系的典型神医骗局：我们的手术技巧独步天下、秘不外传、且只治有缘人。至于其他神医和神药的谎言就更多了，后续我们会专门发文讲这些坑人的各种神医神药问题。

本文主要讲述化疗以及一部分靶向药物的演进历史，了解肿瘤外科手术和放疗的发展可阅读此前文章肿瘤外科学进化简史以及放疗的历史、现状和未来。了解这些肿瘤科学的发展，有助于我们认识到：即使是正规的肿瘤治疗方式（有效的抗癌药物、手术或放疗），从发展过程上来看都有过（且可能还处在）激进和野蛮生长的阶段、也有过悲观失望被打压的阶段，总体是螺旋式上升的。但是如果这些治疗手段确实是科学的话，那么最终疗效一定是可以在成千上万个患者身上得到证实、结果可重现、经得起质疑和考验（高质量的临床试验和文章）、操作流程可培训（手术、放疗等需要操作技巧的治疗）或产品可批量的标准化生产（药物）。

化疗的重要演进路径

用化疗来治疗癌症始于20世纪初，当时研究者通过利用小鼠可移植性肿瘤进行化学药品的筛选。4个和二战有关的项目，推动了年建立的美国癌症化疗国家服务中心的药物开发工作。年代和年代初，联合化疗对治愈儿童急性白血病和晚期霍奇金病显示出疗效，克服了当时普遍存在的对药物治愈晚期癌症能力的悲观情绪，促进了辅助化疗的研究，并促进了美国癌症计划的制订。今天，重要的分子突变常被用于筛选潜在的新药以及靶向治疗，化疗的地位已经发生了一些变化，但仍然是很多癌症患者抗癌药物治疗的基石。也正是化疗发展的历史，为如今其他抗癌药物治疗例如靶向治疗和免疫治疗打下坚实的基础。

化疗这一术语的由来

20世纪初，德国著名化学家保罗埃利希（PaulEhrlich）着手研发治疗传染病的药物。他创造了“化疗”这个术语，并将其定义为使用化学药品治疗疾病。他还是第一个记录通过动物模型来筛选一系列化学物质对疾病的潜在活性和有效性的人，这一成就对癌症药物的研发具有重大影响。年，他利用梅毒兔子模型研制出砷剂来治疗这种疾病。保罗埃利希也对治疗癌症的药物感兴趣，包括苯胺染料和第一种原始烷基化剂，但他对化疗能够成功治疗癌症的机会并不乐观。他在进行这项化疗研究工作的实验室门上挂着一个牌子，上面写着“噢，进来的人们，放弃所有的希望吧。”

直到20世纪60年代，外科和放疗在癌症治疗领域一直占据着主导地位，了解更多关于肿瘤外科学和放疗的发展可阅读文章肿瘤外科学进化简史以及放疗的历史、现状和未来。但是人们清楚的看到，即使在更彻底的局部治疗后，治愈率也只是稳定在33%左右，无法再得到进一步提升；并且新的数据表明联合化疗可能治愈多种癌症。对后者的观察开辟了将药物与手术和/或放疗结合起来用于治疗微转移的机会，这最初在乳腺癌患者中得到证实，并且由此诞生了辅助化疗。对癌症的联合治疗模式随后成为标准的临床实践。人们试图对手术、放疗和化疗这三种治疗模式中的每一种进行调整，以使它们的抗肿瘤效果最大化，而对正常组织的毒性最小。这种联合治疗模式不断演变，发展成今天的癌症多学科诊疗MDT，了解更多关于MDT的信息，可阅读文章深度解读癌症的多学科MDT诊疗：对患者到底有什么好处？，卫健委发布《肿瘤多学科诊疗试点工作方案》，肿瘤患者该如何解读并从中获益？

癌症药物研发的早期阶段

与癌症化疗发展相关事件的主要历史和时间线如下图所示。20世纪的前40年主要致力于动物模型开发。那时研发药物的困难是双重的：第一，研发模型来有效地从浩如烟海的化学品中进行筛选，减少到其中少数可能对人类癌症有作用的药品，以进行测试；第二，获得临床支持，进行临床试验来测试这些药物。

动物模型开发的重大突破发生在年代早期，纽约的乔治克洛维斯（GeorgeClowes）研发了第一种鼠类可移植的肿瘤系统。这一进展使得模型系统的标准化和大量化学品的测试成为可能。随后，人们致力于确定理想的癌症药物检测模型系统，并在此后成为未来几十年研究的主要方向。研发的早期模型系统包括肉瘤S37、肉瘤、Walker和Ehrlich腹水瘤，所有这些都是由致癌物诱导的小鼠肿瘤。

USPHS癌症调查办公室的MurrayShear在年建立了最有组织的计划，成为癌症药物筛选的典范。USPHS这个计划后来在年与NIH药理学实验室合并，成立了美国国家癌症研究所（NCI）。Shear的项目是第一个测试包括天然产物在内的一系列化合物的项目，并具有机构间和国际合作。他最终用小鼠S37作为模型系统筛选了多个化合物。然而，由于只有两种药物进入临床试验，并最终由于不可接受的毒性而停药，这一项目于年解散。失败的部分原因是大众对治疗癌症的药物测试的反感，也由于缺乏关于如何在人类中测试潜在有毒化学品的信息和经验。

这个时代最激动人心的是在年引入激素疗法，查尔斯·哈金斯根据年Beatson对雌激素对乳腺癌作用的早期观察，用激素治疗前列腺癌，并通过降低酸性磷酸酶水平显示出应答。虽然这件令人兴奋的工作是对癌症全身治疗的重要补充，并且为哈金斯赢得了诺贝尔奖，但激素疗法与化疗治疗肿瘤是两个不同的问题。了解激素治疗为什么乳腺癌患者和高危人群需要接受激素治疗？激素治疗都有哪些手段？以及7种乳腺癌激素治疗药物的疗效、副作用及应对管理。

二战和战后初期

虽然在二战中没有在战场上使用毒气，但人们对于芥子气进行了大量的研究。二战中意大利巴里港一艘被炸船硫磺芥末的意外泄漏对军队的影响，使人们观察到，暴露于芥子气的男性骨髓细胞都明显耗尽。因此，曾在二战中研究硫芥子的耶鲁大学米尔顿·温特尼茨，从美国科学研究与发展办公室获得了一份研究芥子化合物化学的合同，并请两位杰出的耶鲁药理学家阿尔弗雷德·吉尔曼和路易斯·古德曼研究这些化学物质的潜在治疗作用。古德曼和吉尔曼用一种化合物氮芥对移植性淋巴肿瘤小鼠进行了实验。当他们观察到明显的肿瘤缩退时，他们说服他们的同事GustafLindskog，一位胸外科医生，给一个患有非霍奇金淋巴瘤和严重气道阻塞的患者施用氮芥。他们在这个淋巴瘤和其他淋巴瘤患者观察到了明显的肿瘤退宿。最初的研究是在年完成的，但是由于和战争气体计划相关的保密性，结果直到年才公布。年的研究结果为合成和测试一些相关的烷基化化合物提供了大量支持，包括口服衍生物，如氯代琥珀酰以及最终的化疗药物：环磷酰胺。

年Lindskog的文章发表后，使用氮芥治疗淋巴瘤在这一疗法在美国迅速蔓延。如果阅读当时的文献，会发现那时人们确实有一种真正的兴奋感，认为也许药物可以治愈癌症患者。不幸的是，缓解期被证明是短暂的、不完整的。于是人们对化疗的作用又产生了一种悲观的气氛，这种悲观的气氛弥漫到了年代以后的文献中。以著名的血液学家威廉·达医院的内科医生们，一度以为看到的会是明显的成功，但结果却最终失败了，因此他们再也不相信癌症可以通过药物治愈，并且他们严厉批评国家药物开发计划以及反对药物可以治疗晚期癌症这些努力—这可真是伤透心了啊！

二战前和二战期间的营养研究已经确定了绿叶蔬菜中存在着一个对骨髓功能很重要的因子。这个因子是叶酸，它最初是在合成的。后来的研究表明，叶酸缺乏产生的骨髓图像会使人联想起氮芥的作用。Farber，Heinle和Welch检测了白血病中的叶酸，他们得出结论，叶酸实际上加速了白血病细胞的生长。尽管这一结论后来被证明是错误的，Farber还是和Lederle实验室的HarrietKilte合作开发了一系列叶酸类似物，它们实际上是叶酸拮抗剂，这些化合物包括氨蝶呤和氨甲蝶呤，现在为人所知的名字是甲氨蝶呤。随后，Farber于年在患有白血病的儿童中测试了这些抗叶酸化合物，并显示出毋庸置疑的缓解。

另一项与二战有关的计划，是制药工业根据对青霉素的观察，对发酵产品进行大规模筛选，以分离和生产抗生素来治疗伤口感染，人们还检测了一些药物的抗肿瘤作用。青霉素最初甚至被认为具有抗肿瘤特性，当然最终未被证实。抗生素放线菌素D来自这个项目，它具有显著的抗肿瘤特性，在20世纪50年代和60年代在儿童肿瘤中得到了广泛应用。寻找更具活性的抗肿瘤抗生素确立了人们最初的研究兴趣，这些努力的结果产生了今天常用的一系列活性抗肿瘤抗生素。

最后，二战期间由科学研究与发展办公室医学研究委员会进行的第四个政府努力，即抗疟药项目，成为组织构架的建立和人才的来源。二战期间在寻找合成和生产有效的抗疟疾化合物方面取得的成功，让几位后来组织NCI（美国国立癌症研究所）的人都相信，同样的努力将导致抗癌药物研发的积极成果。

除了烷化剂和抗叶酸剂外，氮芥和甲氨喋呤的早期活性也为合成其他药物提供了很大的鼓舞。年，就在Farber在儿童白血病中显示甲氨蝶呤抗叶酸活性的同一年，Hitchings和Elion分离出一种抑制腺嘌呤代谢的物质。到年，他们已经研发出两种药物，它们后来在急性白血病的治疗中发挥了重要作用：6-硫喹和6-巯基嘌呤/6-MP。这些硫嘌呤类和其他相关药物不仅广泛用于急性白血病，还广泛用于其他疾病，如痛风和疱疹病毒感染，以及作为器官移植环境中的免疫抑制剂。由于这项开创性的工作，Elion与Hitchings以及英国的Black一起获得了诺贝尔生理学及医学奖。

直到20世纪50年代中期，威斯康星大学的CharlesHeidelberger及其同事才研制出一种针对非血液系统癌症的药物。他们确定了大鼠肝癌代谢的一个独特的生化特征，即与正常组织相比，有更多的尿嘧啶摄取和使用。基于这个观察，Heidelberger通过将一个氟原子附着在尿嘧啶碱的5-位上，从而“靶向”了这条生化途径，这导致了氟嘧啶5氟尿嘧啶（5-FU）的合成。人们发现这种药物对一系列实体瘤具有广谱的活性，并且直到今天仍是治疗结直肠癌的基石。回顾过去，这种药物代表了靶向治疗的第一个例子，靶向治疗现在已成为癌症药物开发中高度







































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