银丰学术肿瘤靶向治疗卵巢癌篇

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关于卵巢癌

卵巢癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤的第3位，死亡率居妇科恶性肿瘤之首，5年生存率约为47％。大多数卵巢癌起源于上皮，包括五种主要的组织学类型：高度浆液性癌（HGSC）、低度浆液性癌（LGSC）、子宫内膜样癌（EOC）、透明细胞癌（CCC）和粘液性癌（MC）。

卵巢癌是以晚期呈报和预后不良为特征的疾病，妇女通常表现出“沉默症状”，包括腹胀和疼痛，导致恶性肿瘤检查延迟转诊，只有15％的卵巢癌是在早期或局部阶段被诊断出的！此外，约有23%卵巢癌与遗传基因的突变有关。

早筛早诊、规范化治疗、积极随访管理，成为提升卵巢癌诊疗效果的重中之重。

FDA和NMPA批准卵巢癌靶向药物卵巢癌易感基因

约有10–30％的乳腺癌和卵巢癌显示出家族性聚集，5–10％的病例是遗传性的。易感高渗透基因包括BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN、STK11和CDH1等，易感中低渗透基因包括PALB2、BRIP1、ATM、CHEK2、BARD1、NBN、NF1、RAD51C、RAD51D和错配修复基因（MLH1,MSH2,MSH6,andPMS2）等。根据不同易感基因分层，可获得准确的癌症风险评估，用于癌症预防和疾病早期检测的监测方案[1]。

卵巢癌大数据研究

1、TCGA报道近50%高级别浆液性卵巢癌中存在HR修复通路的基因突变，包括BRCA1/2、ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、RAD51C等。BRCA1突变者的卵巢癌终生发病风险为59%，BRCA2突变者的卵巢癌终生发病风险为16.5%。我国关于卵巢癌BRCA突变的多中心大样本研究数据显示，在卵巢癌患者中，生殖细胞BRCA突变率为28.5%，其中BRCA1突变率为20.82%，BRCA2突变率为7.63%，BRCA突变卵巢癌患者的组织学类型多为高级别浆液性癌（73.0%），85.5%属于疾病晚期（Ⅲ/Ⅳ期）。

2、携带BRCA突变的女性预防性双侧输卵管卵巢切除可将其患癌（卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌）风险降低约80%，同时降低其罹患乳腺癌的风险。建议BRCA1突变者在35～40岁进行预防性的双侧输卵管卵巢切除术，BRCA2突变者可延迟至40～45岁手术。其他降低风险的措施包括服用口服避孕药，荟萃分析显示使用口服避孕药1年，BRCA1携带者患癌风险降低33%～80%，BRCA2携带者患癌风险降低58%～63%，且多项大样本数据显示口服避孕药并未增加罹患乳腺癌的风险。

HRD评价方法

1、评价HRD（同源重组缺陷）的最佳方式依然有待确定。

针对HRD的检测有3种策略：HR修复相关基因胚系突变的筛选、HR修复相关基因的体系突变筛选与“基因组瘢痕（scar）”所表示的HRD引起的基因组不稳定。

当HRD存在时，基因组变异累积，等位基因失衡可能导致“基因组Scar”，这样对HRD的评估可以不考虑潜在的遗传或表观遗传机制。例如，较高的LOH（≥14%～16%）表示HRD。在ARIEL2试验中，LOH高的临界值定义为14%。

2、目前，有两种主要方法来确定可能对PARPi敏感的肿瘤患者。

第一种方法是检测BRCAm或HRRm，来确定HRD的原因。

第二种方法是通过HRD对细胞基因组产生影响的表征，直接确定HRD导致的结果，例如基因组瘢痕和临床治疗中对铂类的敏感。

基因组瘢痕是由于HRD会引起基因组的特征性变化，如果观察到这种变化，可以假定它们的起源是HRD。对铂类的敏感是指经铂化疗后达到CR/PR，或者限定含铂化疗后病灶的大小（如只入组病灶＜2cm的PR患者）。

卵巢癌（浆液性）Cosmic数据库基因突变卵巢癌靶向治疗进展

1、年10月23日，FDA批准尼拉帕利（Niraparib）扩大适应症，用于治疗接受过3种或以上化疗的HRD（同源重组缺陷）阳性的晚期卵巢癌患者、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。此次尼拉帕利扩大适应症是基于多中心、单臂、II期QUADRA研究，尼拉帕利在四线及以上卵巢癌人群中显示出明显疗效。在铂敏感患者中，BRCA突变患者ORR为39%，HRD阳性患者ORR为26%；在铂耐药或难治患者中，BRCA突变患者ORR为27%，HRD阳性患者ORR为10%。

2、年9月，ESMO会议PARP抑制剂一线维持治疗

A.尼拉帕利一线维持治疗显著改善晚期卵巢癌患者PFS（PRIMA）；

B.首个PARP抑制剂+贝伐珠单抗一线维持治疗显疗效（PAOLA-1）；

C.维利帕尼加至一线治疗+单药维持治疗显著改善HGSC患者的PFS（VELIA）。

3、年12月，NMPA正式批准奥拉帕利用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗（SOLO-1）。

4、尼拉帕利(Niraparib)联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌（TOPACIO/KEYNOTE-），Niraparib与PD-1抑制剂联合使用对铂耐药和铂难治性复发性卵巢癌患者，无论其先前的贝伐单抗治疗如何，均显示出令人鼓舞的活性。在本研究的第2阶段，以mg的尼拉帕利起始剂量将血液学不良事件降至最低[2]。

卵巢癌免疫治疗进展

有报道PD-1在妇科肿瘤中具有很高表达率，如子宫内膜癌（75.2％），上皮性卵巢癌（66.9％）和子宫颈癌（63.1％），奠定了免疫检查点抑制剂在卵巢癌中使用理论基础，总的来说客观缓解率在8.0%～15%，许多Ⅰ-Ⅲ期临床试验都已经大量展开（下表），涉及免疫检查点抑制剂单药临床试验、与PARP抑制剂联合研究、联合化疗和靶向药，以及双抗体联合试验等[3]。

卵巢癌表观遗传治疗

卵巢癌的肿瘤发生在很大程度上由表观遗传变化介导，异常的DNA甲基化和组蛋白修饰直接影响疾病的进展，对治疗的反应和免疫耐受，这些表观遗传修饰有可能成为卵巢癌治疗的有希望的药物靶标。主要包括DNA的甲基化、染色质修饰酶改变、组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的脱乙酰化，还包括蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2和BET蛋白等[4]。

卵巢癌的表观遗传修饰、组蛋白的修饰（甲基化和乙酰化）会影响基因表达。SWI/SNF复合物（其成分通常在卵巢癌中会发生突变，尤其是ARID1A和SMARCA4）会重塑染色质，这些蛋白质中的突变会改变表观遗传学格局。靶向BET蛋白（BETi）、组蛋白甲基化（EZH2i）、组蛋白乙酰化（HDACi）和DNA甲基化（DNMTi）的药物会改变癌症中的基因表达，目前正在临床试验中探讨其作为卵巢癌的治疗选择。另外，抑制HDAC6会影响非组蛋白靶标。

参考文献

[1]AngeliD,SalviS,TedaldiG.GeneticPredispositiontoBreastandOvarianCancers:HowManyandWhichGenestoTest?.IntJMolSci.;21(3):.PublishedFeb8.doi:10./ijms2103

[2]KonstantinopoulosPA,WaggonerS,VidalGA,etal.Single-ArmPhases1and2TrialofNiraparibinCombinationWithPembrolizumabinPatientsWithRecurrentPlatinum-ResistantOvarianCarcinoma[publishedonlineaheadofprint,Jun13].JAMAOncol.;5(8):–.doi:10./jamaoncol..

[3]GrywalskaE,SobstylM,PutowskiL,RolińskiJ.CurrentPossibilitiesofGynecologicCancerTreatmentwiththeUseofImmuneCheckpointInhibitors.IntJMolSci.;20(19):.PublishedSep23.doi:10./ijms

[4]MoufarrijS,DandapaniM,ArthoferE,etal.Epigenetictherapyforovariancancer:promiseandprogress.ClinEpigenetics.;11(1):7.PublishedJan15.doi:10./s---0

作者：刘朝军

审核：谢宏梅窦峥

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