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ASCO指南分子检测在上皮性卵巢癌

2022-8-15 来源：本站原创浏览次数：次

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臻和科医院妇科肿瘤科主任——王珂教授为你解读，上皮性卵巢癌患者的胚系/体细胞分子检测，本文内容与建议都基于ASCO指南。

导读

根据现有证据和专家共识，ASCO发布了上皮性卵巢癌的肿瘤胚系/体细胞检测建议，该指南系统回顾了19项合格的研究，包括年至年发表的系统综述、荟萃分析、随机对照试验、观察性研究；证据组成包括观察性数据、其他权威机构发布的共识指南和随机对照试验结果。

哪些卵巢癌患者应该进行风险评估、遗传咨询、胚系/体细胞突变检测?

建议1.1

无论临床特征如何，是否有肿瘤家族史，所有确诊为上皮性卵巢癌的患者都应进行BRCA1/2以及其他卵巢癌易感基因检测。对于不携带胚系BRCA1/2致病变异或可能致病变异的患者，应进行体细胞BRCA1/2基因检测。

?临床证据质量：中等

?推荐力度：强

确诊卵巢癌的女性中，有13%-15%存在胚系BRCA1/2突变，另有7%存在体细胞BRCA1/2突变。由于突变的发生频率较高，包括NCCN，ACMG在内的多个指南都一致认为，BRCA1/2胚系检测应作为卵巢癌确诊患者的常规检测，胚系突变阴性的患者，应进行BRCA1/2体细胞变异检测。

ASCO指南中指出，检测panel至少应该覆盖以下基因：BRCA1,BRCA2,RAD51C,RAD51D,BRIP1,MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,PALB2。这些基因突变可能提示患者对于化疗(铂)，PARP抑制剂，或靶向DNA修复/细胞周期途径的实验药物的敏感性。

建议1.2

确诊为卵巢透明细胞癌、子宫内膜样癌、粘液性卵巢癌的患者，应检测错配修复缺陷(dMMR)。

?临床证据质量：中等

?推荐力度：中

建议1.3

确诊为其他组织学类型的上皮性卵巢癌患者，也可考虑检测错配修复缺陷(dMMR)。

?临床证据质量：中等

?推荐力度：中

确诊为黏液性卵巢癌的患者携带胚系BRCA突变的可能性最小，但这部分患者中，高达20%可能存在(胚系或体细胞)基因突变导致的错配修复缺陷(dMMR)。

在未经选择的上皮性卵巢癌中，有接近10%-12%存在dMMR，组织学亚型为子宫内膜样癌(19.2%)、粘液癌(16.9%)、透明细胞癌(11.5%)的dMMR比例相对更高。对于复发性卵巢癌患者，鉴定dMMR表型或基因型可指导帕博利珠单抗治疗，为患者提供了免疫治疗的机会。

建议1.4

上皮性卵巢癌患者的一级、二级血亲，应在专业遗传咨询人员的指导下，制定最合适的遗传检测策略，并在专业人士指导下进行结果解读。

?临床证据质量：低

?推荐力度：中

建议1.5

如果卵巢癌患者已知携带胚系致病性癌症易感基因突变/变异，该患者的一级或二级血亲应进行个性化的遗传风险评估、咨询和遗传检测。

?临床证据质量：高

?推荐力度：强

分子检测与卵巢癌临床治疗

建议2.1

携带胚系或体细胞BRCA1/2变异的上皮性卵巢癌的患者，这类患者对PARP抑制剂治疗的响应率会更高，应考虑使用获得相关适应症批准的药物。

?临床证据质量：高

?推荐力度：强

FDA批准Niraparib/Olaparib/Rucaparib用于对铂类化疗完全或部分反应的复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者的维持治疗，在这个获批适应症的用药条件中，并没有明确要求BRCA1/2突变状态及HRD状态。而4项随机对照试验(ARIEL3/NCT/NCT/NCT)的数据都显示，携带胚系或体细胞BRCA突变的患者，使用PARP抑制剂的PFS获益是最显著的(HR,0.18-0.3)，其次是HRD阳性的患者(HR,0.32-0.38)，而BRCA野生型和HRD阴性的患者PFS获益是相对最少的(ARIEL3和NOVA试验中HR都是0.58)。

年12月，FDA基于III期试验SOLO1的结果（Olaparib相比安慰剂降低70%的疾病进展/死亡风险,PFS:HR,0.30;95%CI,0.23to0.41;P.）,批准Olaparib用于一线铂类化疗完全或部分应答的，有害或疑似有害胚系/体细胞BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。

此外，在VELIA,PRIMA,PAOLA-1临床试验都显示，BRCA突变的患者使用PARP抑制剂的获益最显著：

?PRIMA：HR0.4(Niraparib维持治疗vs安慰剂)；

?PAOLA-1：HR0.31(Olaparib+贝伐珠单抗维持治疗vs贝伐珠单抗+安慰剂维持治疗)；

?VELIA：HR0.44(化疗+Veliparib治疗后Veliparib维持vs化疗+安慰剂治疗后安慰剂维持)，注：Veliparib当前尚未获批任何适应症。

建议2.2

帕博利珠单抗已被FDA批准应用于MSI-H/dMMR的实体瘤患者，在没有更好的替代治疗方案时，存在dMMR的复发性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌患者可以考虑帕博利珠单抗治疗。

?临床证据质量：中等

?推荐力度：中

多种实验室检测可用于评估MMR通路的状态，包括聚合酶链反应(PCR)、免疫组化(IHC)以及二代测序(NGS)。

建议2.3

当前市场中的同源重组缺陷(HRD)检测产品已经在卵巢癌治疗中被应用于患者分层，但是尚无有力证据支持当前市场中的HRD检测作为常规检测项目。

?临床证据质量：低

?推荐力度：NA

不同于BRCA突变的分层意义，HRD对患者进行分层尚处于探索阶段，还不足以作为常规检测项目推荐。但值得一提的是，截至目前为止，FDA批准Niraparib，Olaparib的卵巢癌相关适应症中，包括了HRD阳性作为用药条件的适应症。并且NCCN和CSCO的卵巢癌指南都建议在检测可及的情况下，BRCA1/2变异阴性的患者，考虑检测HRD。

建议2.4

不应当根据临床意义未明的变异(VUS)进行临床决策，患者及患者家属应当注意，临床意义未明变异的分类是一个持续更新的过程，在一个VUS最终被定性为良性变异还是致病变异之前，都不可以依据该变异左右患者的临床决策。

?临床证据质量：高

?推荐力度：强

关键的临床应用相关试验汇总：

最恰当的检测方式及时间

建议3.1

如建议1.1中所述，上皮性卵巢癌患者在确诊时就应当进行BRCA突变检测，检测结果对治疗策略的制定有指导意义。

?临床证据质量：高

?推荐力度：强

建议3.2

由于各种原因在确诊时未进行胚系BRCA1/2突变检测的患者应在后续尽快进行胚系BRCA1/2突变检测，不存在BRCA1/2胚系致病变异或可能致病变异的患者，应进行体细胞BRCA1/2检测；对于已经完成前期治疗且目前处于观察状态的患者，体细胞BRCA1/2检测可暂缓，如果出现复发，在复发时再进行体细胞BRCA1/2检测。

?临床证据质量：中等

?推荐力度：中

当前一些出色的研究显示，在复发性肿瘤样本中发现了继发性BRCA1/2突变或RAD51C/RAD51D突变，在对铂和/或PARP抑制剂治疗产生耐药的复发患者的cfDNA中发现继发性BRCA1/2突变，但截至目前，这些发现对于使用了PARP抑制剂治疗后病情进展的患者，还没有任何直接的治疗意义。所以基于目前的临床证据而言，对于已经接受过BRCA体细胞检测的患者，多次重复的检测在治疗决策方面并没有显示出效用，可以不用考虑进行二次/多次检测。