卵巢癌靶向治疗的耐药机制

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Wistar研究所的科学家揭示了ARID1A突变阳性的卵巢癌于EZH2抑制剂的耐药机制。该结果发表于《NatureCommunications》，研究表明，抑制细胞死亡调节因子BCL2可作为规避或预防卵巢癌耐药的手段。

ARID1A基因突变常见于卵巢透明细胞癌，该基因可作为此类恶性肿瘤的驱动因子。Wistar先前的研究表明，EZH2是一种促进DNA压缩的酶，而ARID1A阳性的卵巢癌对EZH2的抑制敏感。这表明EZH2抑制剂有潜能作为卵巢透明细胞癌的靶向治疗——EZH2抑制剂目前正在参与治疗淋巴瘤的临床试验。

“靶向治疗的获得性耐药对癌症治疗来说是一个巨大的挑战，因此耐药机制的研究是极为重要的——这可帮助我们制定新策略来规避它的发生，”Wistar研究所癌症中心副主任，首席研究员RugangZhang博士说：“我们的研究了解了ARID1A阳性的癌症对EZH2抑制产生的耐药机制，以及如何避免耐药发生的潜在方法。”

Zhang博士与研究同事在SWI/SNF蛋白复合物中发现了一个分子开关，SWI/SNF复合物可调节基因转录，其转换会激活一系列的基因，导致癌细胞的存活。而ARID1A为此分子开关的成分之一，在卵巢癌细胞中能对EZH2抑制剂产生耐药作用。

该分子开关还有两种蛋白，即SMARCA2和SMARCA4，虽两者启动时间不同但都具有类似的功能。研究人员发现，SMARCA4通常在卵巢癌中具有活性，但SMARCA2却是负责EZH2抑制剂耐药的蛋白。因此，由SMARCA4抑制的基因具有更高的表达水平，且能通过抑制程序性细胞死亡来帮助癌细胞存活。而Zhang博士的实验室发现，这些基因中最有关联性的为BCL2。

图片来源：文献原文

在小鼠模型中，BCL2的小分子抑制剂可有效杀死对EZH2抑制耐药的卵巢癌细胞，且造成肿瘤缩小，显著地改善小鼠的存活率。

“我们发现了一种潜在的治疗策略，可恢复卵巢透明细胞癌对EZH2抑制剂的联系，”该研究的第一作者，Zhang实验室的博士后研究员ShuhuWu博士说：“我们的研究还表明，BCL2抑制剂可与EZH2抑制剂联合使用，以预防耐药的发生。”

BCL2抑制剂目前被批准用于治疗淋巴瘤，而该研究表明了BCL2抑制剂的新用途。

文献来源：ShuaiWu,NailFatkhutdinov,TakeshiFukumoto,BenjaminG.Bitler,PyoungHwaPark,AndrewV.Kossenkov,MarcoTrizzino,Hsin-YaoTang,LinZhang,AlessandroGardini,DavidW.Speicher,RugangZhang.SWI/SNFcatalyticsubunits’switchdrivesresistancetoEZH2inhibitorsinARID1A-mutatedcells.NatureCommunications,;9(1)DOI:10./s---6